新生儿重症监护病房住院早产儿晚发型败血症抗生素使用推荐意见

一、病原学特点与耐药现状

1. 主要病原体
   • 社区获得性 LOS：以大肠埃希菌（36.8%）、B 族链球菌（14.7%）为主。
   • 院内获得性 LOS：肺炎克雷伯菌（29.6%）、大肠埃希菌（25.9%）及凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）占比高，且对 β- 内酰胺类药物耐药率显著（2.2%-75.0%）。
   • 耐药趋势：河北省 HALOS 中肺炎克雷伯菌对头孢噻肟耐药率达 45%，需警惕碳青霉烯类耐药株。
2. 真菌风险
   • 长期使用广谱抗生素或静脉营养的 VLBW/ELBW 患儿，念珠菌血症发生率高达 10%-20%，需预防性使用氟康唑（3-6mg/kg，每周 2 次，持续 6 周）。

二、经验性抗生素治疗策略

（一）初始治疗方案

1. 社区获得性 LOS
   • 一线选择：第三代头孢菌素（如头孢噻肟）单药治疗，剂量根据胎龄调整：
     • ≤7 日龄：50mg/kg/ 次，q12h；

     • 7 日龄：75mg/kg/ 次，q8h。

   • 适用场景：无中心静脉置管、无严重合并症的早产儿。
2. 院内获得性 LOS
   • 标准方案：万古霉素（10mg/kg/ 次，q12h）联合第三代头孢菌素（如头孢他啶），覆盖耐药革兰阳性菌（如 MRSA）及革兰阴性菌。
   • 特殊情况：
     • 高度怀疑产 ESBL 菌感染：改用美罗培南（20mg/kg/ 次，q8h），疗程不超过 72h。
     • 导管相关感染：保留导管时加用利福平（10mg/kg/ 次，q12h），疗程 14 天。

（二）药物选择原则

1. 避免常规使用万古霉素：仅在以下情况启用：
   • 中心静脉置管、皮肤定植 MRSA 或 CoNS。
   • 血流动力学不稳定且高度怀疑革兰阳性菌感染。
2. 氨基糖苷类药物：
   • 国内受限，仅在药敏敏感且家长知情同意下使用（如丁胺卡那，7.5mg/kg/ 次，q24h），需监测血药浓度（峰浓度 20-30mg/L，谷浓度 < 5mg/L）。

三、精准化治疗流程

1. 病原学确诊
   • 血培养：抽血量≥1mL，双份血培养（外周 + 导管）可提高阳性率。
   • 分子生物学检测：mNGS 适用于常规培养阴性或疑似混合感染，24 小时内可出结果。
2. 疗程管理
   • 确诊败血症：7-14 天（如合并脑膜炎延长至 21 天）。
   • 导管相关感染：拔除导管后继续治疗 7-10 天，保留导管需延长至 14 天。
   • 经验性治疗停药指征：48-72 小时内血培养阴性且临床症状改善，CRP/PCT 下降≥50%。
3. 剂量调整与监测
   • 万古霉素：
     • 初始剂量：10mg/kg/ 次，q12h（VLBW 可调整为 q24h）。
     • 谷浓度监测：第 3 剂给药前采血，目标 5-15mg/L，肾功能不全时延长给药间隔。
   • 头孢噻肟：早产儿需根据胎龄调整剂量，如 < 34 周早产儿首剂 50mg/kg，后续 25mg/kg/ 次，q8h。

四、耐药菌感染处理

1. 多重耐药菌（MDRO）治疗
   • 耐碳青霉烯肠杆菌（CRE）：
     • 黏菌素（2.5-5mg/kg/ 次，q12h）联合磷霉素（100mg/kg/ 次，q8h），需监测肾功能。
   • 耐万古霉素肠球菌（VRE）：利奈唑胺（10mg/kg/ 次，q12h），疗程 14-21 天，监测血小板。
2. 真菌血症
   • 念珠菌感染：氟康唑（6mg/kg/ 次，q12h）首剂后改为 3mg/kg/ 次，q24h，疗程至血培养阴性后 14 天。
   • 曲霉感染：脂质体两性霉素 B（5mg/kg/ 次，q24h），需监测肝功能。

五、并发症预防与管理

1. 抗生素相关副作用
   • 肾毒性：万古霉素谷浓度 > 15mg/L 时，急性肾损伤风险增加 3 倍，需动态监测肌酐。
   • 耳毒性：氨基糖苷类使用超过 7 天时，需行脑干听觉诱发电位（BAEP）筛查。
2. 肠道菌群失调
   • 预防性使用益生菌（如鼠李糖乳杆菌 GG 株），可降低坏死性小肠结肠炎（NEC）发生率。
3. 耐药菌播散控制
   • 接触隔离：MDRO 感染患儿需单间隔离，医护人员严格执行手卫生（含氯消毒液或酒精擦手）。
   • 环境消毒：高频接触表面使用过氧化氢喷雾，每日 2 次。

六、地方实践建议（以河北省为例）

1. 经验性治疗优化
   • 社区获得性 LOS：首选头孢噻肟（50mg/kg/ 次，q12h），覆盖大肠埃希菌及 GBS。
   • 院内获得性 LOS：万古霉素（10mg/kg/ 次，q12h）联合头孢他啶（50mg/kg/ 次，q8h），针对肺炎克雷伯菌及 CoNS。
2. 药敏结果调整
   • 产 ESBL 大肠埃希菌：改用美罗培南（20mg/kg/ 次，q8h），疗程 7-10 天。
   • MRSA 感染：利奈唑胺（10mg/kg/ 次，q12h）替代万古霉素，避免血药浓度波动。

七、质量控制与随访

1. 抗菌药物管理（AMS）
   • 定期评估：每月分析抗生素使用率、疗程及耐药率，目标碳青霉烯类使用率 < 5%。
   • 降级治疗：血培养阳性后 48 小时内根据药敏结果调整为窄谱抗生素，减少 MDRO 产生。
2. 长期随访
   • 神经发育评估：矫正胎龄 40 周时行头颅 MRI 及发育商（DQ）测评，早期干预听力或运动障碍。
   • 耐药菌监测：出院前筛查鼻腔及肛周 MRSA 定植，阳性者居家隔离 2 周。

八、争议与未来方向

1. 预防性抗真菌治疗
   • 争议点：氟康唑预防侵袭性念珠菌感染的获益与耐药风险需平衡，目前仅推荐侵袭性念珠菌感染率 > 10% 的 NICU 对 VLBW/ELBW 实施。
2. 新型抗生素应用
   • 达巴万星：单次剂量（10mg/kg）可覆盖 MRSA，适用于导管相关感染，但需进一步验证早产儿安全性aap.org。
   • 头孢洛扎 - 他唑巴坦：对产金属 β- 内酰胺酶（MBL）菌有效，早产儿药代动力学数据待积累aap.org。

总结

1. 病原导向：结合血培养、mNGS 及药敏结果调整方案，避免经验性治疗的盲目性。
2. 剂量优化：根据胎龄、体重及药代动力学特点调整剂量，监测万古霉素血药浓度。
3. 耐药防控：严格限制碳青霉烯类使用，加强接触隔离及环境消毒。
4. 多学科协作：联合感染科、临床药师及微生物实验室，制定全周期管理策略。