CACA 原发性中枢神经系统淋巴瘤整合诊治指南（精简版・临床速览）

一、核心基础信息

• 疾病定义：原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），指仅累及脑、脊髓、眼、脑脊膜，无全身淋巴结 / 骨髓受累的结外非霍奇金淋巴瘤，95% 以上为弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL，non‑GCB 型为主），恶性度高、易复发、预后差。
• 流行病学：占颅内肿瘤 1%–5%、结外淋巴瘤 3%–5%，发病高峰 45–70 岁，免疫缺陷人群（如 HIV、移植后）发病更早、更凶险。
• 核心特点：血脑屏障限制药物穿透，手术非根治手段，以大剂量甲氨蝶呤（HD‑MTX） 为基石的综合治疗为核心，强调全程整合管理。
• 指南核心理念：预防先行、精准诊断、分层治疗、全程康复、中医协同，兼顾疗效与神经功能保护。

二、预防与筛查（防–筛）

1. 预防（一级预防）

• 高危人群管控：免疫缺陷者（HIV、器官移植、自身免疫病）规范免疫监测，避免长期免疫抑制；减少 EB 病毒等感染暴露。
• 生活方式干预：戒烟限酒、抗炎饮食、规律运动，降低慢性炎症驱动的肿瘤风险。
• 药物预防：不推荐常规化学预防，高危人群可在 MDT 评估后，酌情使用免疫调节剂（如来那度胺）。

2. 筛查（二级预防）

• 无症状人群：不推荐常规筛查（无特异性肿瘤标志物，MRI 成本高、无普适性）。
• 高危人群筛查：免疫缺陷者、淋巴瘤病史者，每 6–12 个月行头颅增强 MRI；出现头痛、认知下降、局灶神经症状时立即检查。
• 预警信号：突发认知障碍、性格改变、癫痫、视力下降、肢体无力，伴颅内压增高（头痛、呕吐），需优先排查 PCNSL，避免误诊为脑炎、脱髓鞘病或老年痴呆。

三、精准诊断（诊）

1. 临床表现

• 颅内占位症状：头痛、呕吐、视乳头水肿（颅内压增高）；局灶神经功能缺损（偏瘫、失语、共济失调）；癫痫、认知 / 精神异常（额叶、颞叶受累常见）。
• 特殊类型：原发眼内淋巴瘤（玻璃体、视网膜受累，表现为飞蚊症、视力下降）；脊髓受累（肢体麻木、无力、二便障碍）。

2. 影像学检查（首选：头颅增强 MRI）

• 典型表现：深部脑实质（脑室旁、基底节、脑干、小脑）单发 / 多发结节，T1 等 / 低信号、T2 稍高信号，均匀显著强化，瘤周水肿轻、无明显坏死囊变，与胶质瘤、转移瘤鉴别关键。
• 必做检查：头颅增强 MRI + 脊髓 MRI（排除脊髓播散）；胸部 / 腹部 / 盆腔 CT + 骨髓穿刺 + 流式细胞术（排除全身淋巴瘤，确诊 “原发性”）。
• 禁忌：活检前避免滥用糖皮质激素，可致肿瘤短暂退缩、病理假阴性，延误诊断。

3. 病理与分子诊断（金标准）

• 活检方式：首选立体定向穿刺活检（微创、高诊断率、低神经损伤）；仅颅内高压危象、病灶表浅且单发时，行开颅减压 + 活检，不推荐根治性切除。
• 病理分型：95% 为 DLBCL（non‑GCB 型为主），免疫组化：CD20⁺、CD79a⁺、PAX5⁺、MUM1/IRF4⁺（90%）、BCL6⁺（60%–80%）、CD10⁻（<10%），Ki‑67 多 70%–90%。
• 分子检测：必查 MYC、BCL2、BCL6 重排 / 表达（双打击 / 三打击预后极差）；EB 病毒编码小 RNA（EBER，免疫缺陷者阳性率高）；脑脊液流式细胞术 + 细胞学（15% 患者阳性，提示脑膜播散）。
• 脑脊液检查：压力增高、蛋白升高、糖降低，离心涂片 + 免疫细胞学提高阳性率，伴脑膜播散者需鞘注评估。

4. 分期与预后分层

• 分期：采用IELSG 分期，仅中枢 / 眼受累为 Ⅰ 期，伴脊髓 / 脑膜播散为 Ⅱ 期，无全身转移分期。
• 预后评分（IELSG）：危险因素包括年龄 > 60 岁、ECOG≥2、LDH 升高、脑脊液蛋白升高、脑深部结构受累；0–1 个为低危，2–3 个中危，≥4 个高危，指导治疗强度与预后判断。

四、整合治疗（治）

1. 治疗原则

• 核心：以 HD‑MTX 为基石的多药联合化疗 + 巩固治疗 + 维持治疗，手术仅用于活检 / 减压，放疗为巩固 / 挽救手段，靶向 / 免疫为复发难治补充，全程 MDT（神经外科、血液科、放疗科、病理科、中医科）。
• 分层：按年龄（≤60 岁 vs >60 岁）、体能状态（fit vs unfit）、治疗反应（CR/PR/SD/PD）分层，兼顾疗效与神经毒性。

2. 诱导治疗（一线，核心阶段）

（1）fit 患者（年龄≤60 岁、ECOG 0–1、脏器功能良好）

• 基石药物：HD‑MTX ≥3.5 g/m²，静脉输注 3–4h，配合水化、碱化、亚叶酸钙解救（MTX 输注结束 24h 启动），确保血脑屏障穿透、降低毒性。
• 首选联合方案（强推荐）：
  • MATRix 方案（IELSG32 证实优效）：HD‑MTX + 阿糖胞苷 + 塞替派 + 利妥昔单抗，缓解率高、适合移植桥接。
  • MA±R 方案：HD‑MTX + 大剂量阿糖胞苷 ± 利妥昔单抗，国内可及性高，适合不耐受强化方案者。
  • R‑MPV 方案：利妥昔单抗 + MTX + 丙卡巴肼 + 长春新碱，耐受性较好，适合老年 fit 患者。
   
• 疗程：每 2–3 周 1 周期，共 4–6 周期，直至最佳缓解（CR/CRu）。
• 脑膜 / 脊髓播散：联合鞘内化疗（MTX 10–15mg + 阿糖胞苷 30–50mg + 地塞米松 5mg，每周 1–2 次，至脑脊液转阴）。

（2）unfit 患者（年龄 > 60 岁、ECOG≥2、脏器功能差）

• 方案：去化疗 / 低强度化疗，优先口服靶向 + 免疫，避免重度神经毒性。
  • 推荐：BTK 抑制剂（伊布替尼 / 泽布替尼）+ 来那度胺 + 利妥昔单抗，ORR 可达 90%+，CR 率 58%+，适合老年不耐受化疗者。
  • 备选：HD‑MTX 减量（2–3 g/m²）单药 + 亚叶酸钙解救，或替莫唑胺单药口服。
   

3. 巩固治疗（诱导缓解后，降低复发）

（1）fit 患者（CR/CRu，首选）

• 自体造血干细胞移植（ASCT）：含塞替派的预处理方案（塞替派 + 卡莫司汀 + 依托泊苷），为年轻 fit 患者标准巩固，显著延长 PFS/OS，是治愈核心手段。
• 备选：大剂量阿糖胞苷（HD‑AraC 2g/m² q12h×2d）± 依托泊苷，2–3 周期，适合不耐受移植者。

（2）unfit 患者 / 老年患者

• 低剂量全脑放疗（WBRT）：总剂量 23.4–30Gy，分割 1.8–2Gy / 次，降低神经毒性，适合无法化疗 / 移植者。
• 禁忌：高剂量 WBRT（>40Gy），易致认知障碍、记忆力减退，尤其 > 60 岁患者需严格规避。
• 残留病灶：局部立体定向放疗（SRS），精准照射、保护正常脑组织。

4. 维持治疗（巩固后，延长缓解）

• 方案：来那度胺单药（10–15mg/d，口服 21d/28d），或 BTK 抑制剂单药，维持 1–2 年。
• 适用：所有诱导 + 巩固后 CR/PR 患者，尤其高危、unfit 患者，降低远期复发。

5. 复发 / 难治患者（挽救治疗）

• 化疗敏感复发（1 年后复发，既往 HD‑MTX 有效）：重启 HD‑MTX 为基础的联合方案，联合利妥昔单抗，缓解后行 ASCT。
• 化疗耐药 / 早期复发（1 年内复发）：
  • 靶向 / 免疫：BTK 抑制剂（泽布替尼 / 奥布替尼）、来那度胺 + 利妥昔单抗、泊马度胺、PD‑1/PD‑L1 抑制剂。
  • 双特异性抗体：格菲妥单抗（Glofitamab，可穿透血脑屏障，小样本 ORR 50%+）。
  • 细胞治疗：CD19/CD20 CAR‑T，适合复发难治、多线治疗失败者。
  • 放疗：WBRT（30–40Gy）或局部 SRS，用于局部复发、症状控制。
   

6. 特殊类型治疗

• 原发眼内淋巴瘤：局部玻璃体腔注射 MTX / 利妥昔单抗，联合全身 HD‑MTX± 放疗，保护视力。
• 免疫缺陷相关 PCNSL（HIV 阳性）：高效抗逆转录病毒治疗（HAART）+ 低强度化疗（HD‑MTX 减量 + 利妥昔单抗），避免重度免疫抑制。

7. 中医整合治疗（CACA 特色）

• 原则：扶正祛邪、减毒增效、保护神经功能，全程协同放化疗。
• 化疗期：健脾和胃、益气养血（黄芪、党参、白术、茯苓），减轻恶心、骨髓抑制。
• 放疗期：滋阴清热、凉血解毒（生地、麦冬、玄参、丹皮），缓解放射性脑水肿、神经损伤。
• 康复期：补肾填精、醒脑开窍（熟地、山萸肉、远志、石菖蒲），改善认知、乏力、失眠。

五、全程康复与随访（康）

1. 康复管理

• 神经康复：认知训练、肢体功能锻炼、语言康复，降低放化疗后神经功能缺损。
• 营养支持：抗炎饮食（全谷物、深海鱼、蔬果），高蛋白、低脂、低糖，避免辛辣刺激，改善化疗耐受性。
• 心理干预：焦虑 / 抑郁筛查，心理疏导 + 家庭支持，提升治疗依从性。

2. 随访计划

• 前 2 年：每 3 个月复查头颅增强 MRI、血常规、肝肾功能、LDH；每 6 个月复查脊髓 MRI、脑脊液（脑膜播散者）。
• 3–5 年：每 6 个月复查头颅 MRI；5 年后每年复查 1 次。
• 眼部受累者：每 3 个月眼科检查（眼底、视野、玻璃体活检）。
• 随访重点：监测复发、神经毒性、第二原发肿瘤，及时干预。

六、关键禁忌与临床红线

1. 活检前禁用糖皮质激素，避免病理假阴性。
2. 不推荐根治性手术切除，仅行活检 / 减压，减少神经损伤。
3. 老年 unfit 患者规避高剂量 WBRT，优先低剂量放疗或靶向治疗。
4. HD‑MTX 必须规范水化、碱化、亚叶酸钙解救，严防肾毒性、神经毒性。
5. 全程必须MDT 会诊，避免单学科诊疗偏差。

七、核心临床速记

1. 诊断：MRI + 立体定向活检，病理为 DLBCL，排除全身受累，禁用术前激素。
2. 治疗：HD‑MTX 为基石，fit 患者诱导 + ASCT 巩固，unfit 患者靶向 + 低强度治疗，复发用 BTKi / 双抗 / CAR‑T。
3. 放疗：低剂量 WBRT 用于老年巩固，高剂量放疗仅用于挽救。
4. 全程：MDT 整合、中医协同、康复随访，兼顾疗效与神经功能。