2018 第3版国际共识指南：实体器官移植中巨细胞病毒的管理

一、风险分层与预防策略

1. 风险评估

• 血清学状态：移植前需检测供体（D）和受体（R）的 CMV IgG 抗体，风险等级依次为：
  D+/R-（极高危）＞D+/R+＞D-/R+＞D-/R-。
  • D+/R-：供体阳性 / 受体阴性，术后 CMV 病风险最高，需强化管理。
  • D+/R+：受体既往感染过 CMV，风险次之。
• 器官类型：肺移植、小肠移植术后 CMV 感染率显著高于其他器官移植。

2. 预防方案

• 普遍预防（Universal Prophylaxis）
  • 适应证：D+/R-、肺移植、小肠移植等高风险受者。
  • 药物选择：
    • 缬更昔洛韦：900 mg/d，疗程 3-6 个月（肾移植）或 6-12 个月（肺移植、小肠移植）。
    • 更昔洛韦：静脉注射 5 mg/kg/d，适用于无法口服或严重肾功能不全者。
  • 特殊人群：心脏移植受者建议联合 CMV 免疫球蛋白（CMVIG）以降低 CMV 病风险。
• 抢先治疗（Pre-emptive Therapy）
  • 适应证：低至中风险受者（如 D-/R+）。
  • 监测与启动：移植后每周检测 CMV DNA，当病毒载量≥1000 IU/mL 时启动治疗（缬更昔洛韦 900 mg bid），直至病毒转阴后 2 周。
  • 局限性：需严格监测，否则可能延误治疗。

二、诊断与监测

1. 实验室检测

• 金标准：CMV DNA 定量检测（PCR），外周血灵敏度高，可在感染后数小时内检出。
  • 阈值：病毒载量＞10³ copies/mL 提示活动性感染。
• 辅助检测：
  • CMV 抗原（pp65）检测：适用于白细胞减少患者，但灵敏度低于 PCR。
  • 血清学抗体：IgG 用于风险分层，IgM 对诊断价值有限。

2. 耐药检测

• 基因突变分析：
  • UL97 基因：突变导致更昔洛韦耐药，需改用膦甲酸钠或西多福韦。
  • UL54 基因：突变导致对更昔洛韦、膦甲酸钠、西多福韦交叉耐药，需使用马立巴韦（maribavir）。
• 临床指征：经标准治疗 2 周后病毒载量未下降或复发，需高度怀疑耐药。

三、治疗方案

1. 一线治疗

• 更昔洛韦 / 缬更昔洛韦：
  • 剂量：静脉更昔洛韦 5 mg/kg bid，或缬更昔洛韦 900 mg bid，疗程 2-3 周，随后减量至 900 mg/d 维持至病毒转阴后 2 周。
  • 注意事项：需根据肾功能调整剂量，监测血常规（粒细胞减少风险）。

2. 耐药 CMV 感染

• 膦甲酸钠：
  • 剂量：60 mg/kg tid 静脉注射，适用于 UL97 突变型耐药。
  • 副作用：肾毒性、电解质紊乱，需密切监测肾功能。
• 西多福韦：
  • 剂量：5 mg/kg 每周 1 次，适用于 UL97 和 UL54 联合突变。
  • 注意事项：需联合丙磺舒以减少肾毒性。
• 马立巴韦（Maribavir）：
  • 适应证：对更昔洛韦、膦甲酸钠、西多福韦耐药的 CMV 病。
  • 疗效：III 期临床试验显示，马立巴韦组 CMV DNA 转阴率显著高于传统治疗组（55.6% vs 26.1%）Takeda Pharmaceuticals。
  • 剂量：400 mg bid，口服生物利用度高，耐受性优于传统药物。

3. 辅助治疗

• CMVIG：
  • 适应证：重症 CMV 病（如 CMV 肺炎）、耐药感染或免疫重建不良者。
  • 作用机制：中和病毒颗粒，增强免疫清除。
  • 方案：500 mg/kg 静脉注射，每 2 周 1 次，共 4-6 次。
• 免疫抑制剂调整：
  • 减停：CMV 病急性期可暂时减少钙调磷酸酶抑制剂（CNI）剂量，以降低免疫抑制强度。
  • 替换：将霉酚酸酯（MMF）换为硫唑嘌呤，可降低 CMV 再激活风险。

四、监测与随访

1. 病毒载量监测

• 普遍预防期间：移植后前 3 个月每周检测 CMV DNA，随后每 2 周 1 次至疗程结束。
• 抢先治疗期间：治疗期间每周检测，病毒转阴后每 2 周 1 次至停药后 4 周。

2. 器官功能监测

• 肾功能：使用更昔洛韦、膦甲酸钠、西多福韦时需监测肌酐清除率，调整剂量。
• 肝功能：CMV 肝炎患者需定期检测 ALT、AST。

3. 长期随访

• 免疫重建评估：移植后 6 个月检测 CMV 特异性 T 细胞功能，预测 CMV 再激活风险。
• 耐药监测：停药后每 3 个月检测 CMV DNA，持续 1 年。

五、特殊人群管理

1. 儿童受者

• 剂量调整：根据体重或体表面积计算剂量（如缬更昔洛韦 16 mg/kg/d）。
• 神经发育监测：先天性 CMV 感染患儿需定期评估听力和智力发育。

2. 肾功能不全

• 剂量调整：
  • 缬更昔洛韦：肌酐清除率（Ccr）30-50 mL/min 时，剂量减至 450 mg/d；Ccr＜30 mL/min 时，改用更昔洛韦静脉注射。
  • 膦甲酸钠：Ccr＜60 mL/min 时需延长给药间隔。

3. 肺移植受者

• 强化预防：缬更昔洛韦疗程延长至 12 个月，并联合 CMVIG。
• 监测频率：每 2 周检测 CMV DNA，持续 1 年。

六、争议与未来方向

1. 新型药物

• 来特莫韦（Letermovir）：
  • 作用机制：抑制 CMV DNA 终止酶复合物，对野生型及 UL97 突变株均有效。
  • 适应证：异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后 CMV 预防，2018 指南未明确推荐用于 SOT。
• Brincidofovir：口服广谱抗 DNA 病毒药物，III 期临床试验显示对 CMV 病有效，但尚未获批。

2. 监测技术优化

• 标准化检测：建议使用 WHO 国际参考标准校准 CMV DNA 定量检测，以减少实验室间差异。
• 干血斑检测：适用于资源有限地区，可替代传统静脉血检测。

3. 免疫治疗

• CMV 特异性 T 细胞疗法：临床试验显示可降低 CMV 再激活率，但制备复杂且成本高。
• 疫苗研发：亚单位疫苗（如 CMV gB 疫苗）已进入 II 期临床试验，未来可能成为预防手段之一。

七、指南更新要点

1. 风险分层细化：明确 D+/R-、肺移植、小肠移植为极高风险人群，需优先采取普遍预防。
2. 诊断标准化：强调 CMV DNA 定量检测的核心地位，并推荐使用 WHO 国际参考标准。
3. 耐药管理升级：新增马立巴韦用于难治性 CMV 感染，并细化基因突变指导的用药策略Takeda Pharmaceuticals。
4. 特殊人群关注：儿童、肾功能不全及肺移植受者的管理流程进一步优化。

总结