2024 最佳实践指南：面肩肱型肌营养不良（FSHD）的基因诊断

FSHD 的遗传类型

• FSHD1：最常见类型，由 4 号染色体长臂 35 区（4q35）的 D4Z4 重复序列缩短（1-10 个拷贝）且存在允许的 4qA 单倍型导致。
• FSHD2：由染色质修饰基因（如 SMCHD1、DNMT3B、LRIF1 等）的致病突变，同时伴有 4q35 区域 D4Z4 重复序列低甲基化和允许的单倍型引起。

基因检测技术

• Southern 印迹结合线性凝胶电泳（SB+LGE）：检测 D4Z4 重复序列长度的传统方法，需高质量 DNA（>100kb）。
• Southern 印迹结合脉冲场凝胶电泳（SB+PFGE）：可检测更长的 DNA 片段，能更好地分析复杂的 D4Z4 重排。
• 分子梳理（MC）：可直接观察单个 DNA 分子上的 D4Z4 重复序列，无需进行电泳分离。
• 光学基因组作图（OGM）：能检测 D4Z4 重复序列的大小、单倍型及甲基化状态，是一种较新的检测技术。

基因确认的最低要求

• FSHD1 确认：需满足以下条件之一
  • 检测到 1-7 个单位的 4qA 等位基因。
  • 检测到 1-7 个单位的 DPED（D4Z4 近端增强子缺失）等位基因。
  • 检测到顺式重复等位基因，且通过分离分析确认其致病性。
• FSHD2 确认：需检测到染色质修饰基因（如 SMCHD1）的致病突变，同时伴有 4q35 区域 D4Z4 重复序列低甲基化和允许的单倍型。

基于检测结果的诊断流程

产前检测

• 绒毛膜绒毛取样（CVS）：可在孕 10-13 周进行，若取样细胞数量足够，可直接进行分析。
• 羊水穿刺（AF）：通常在孕 15-17 周进行，由于直接分析所需 DNA 量较大，一般需要进行细胞培养。
• 产前检测应结合直接检测和间接检测（如 STR 和 / 或 SNP 分析），以排除母体 DNA 污染。

遗传咨询

• 检测前后均应进行遗传咨询，由有 FSHD 经验的遗传学家或神经科医生进行。
• 检测前咨询应包括 FSHD 的临床和分子特征、检测技术的局限性、可能的结果等。
• 检测后咨询应解释检测结果，评估分子结果与临床表型的匹配性，并提供遗传风险评估和生育指导