2022 年 7 月 27 日，美国肝病研究协会（AASLD）在Hepatology在线发表了 “药物、草药和膳食补充剂引起的肝损伤” 实践指导声明。该指南基于病例系列或 DILI 登记系统中报告的观察和流行病学数据，提出了 64 条建议，涉及药物诱导性肝损伤（DILI）的分类、流行病学、诊断方法等内容。具体如下：
-
DILI 分类：
-
直接肝毒性：以对乙酰氨基酚（APAP）为代表，常呈剂量依赖性，具有可预测性，超过阈值剂量或持续用药时长可导致几乎所有暴露个体的肝损伤。
-
特异质肝毒性：少见，呈非剂量依赖性，不可预测，由对药物和 / 或其代谢物的异常适应性宿主免疫反应引起，药物潜伏期和临床及组织学特征多样。
-
间接肝毒性：不依赖给药剂量，有较长潜伏期，可由药物对肝脏和 / 或宿主免疫系统的生物作用引起，表现多样，代表药物包括免疫检查点抑制剂等。
-
特异性 DILI 的流行病学：
-
发病率：一般人群中预估的特异性 DILI 的年发病率较低，为 14-19/10 万，但在使用电子病历数据基于药物暴露的研究中较高，为 33-40/10 万。
-
相关药物：抗菌药物、中枢神经系统药物和抗炎药物是全球导致 DILI 最常涉及的药物。草药和膳食补充剂导致的 DILI 最常见于亚洲国家，在西方国家也越来越多见。
-
风险因素：药物的日剂量、亲脂性和肝脏代谢程度会影响 DILI 发生风险。肥胖和糖尿病等合并症与特定药物引起的 DILI 发病率和严重程度增加相关。PTPN22 的多态性是多种药物和主要民族发生 DILI 的遗传风险因素。
-
DILI 的诊断方法：
-
生化指标：具有临床意义的 DILI 通常定义为以下任何一种情况：两次不同情况下的血清 AST 或 ALT>5xULN，或 ALP>2xULN（或治疗前基线，如果基线异常）；血清总胆红素 > 2.5mg/dL，同时 AST、ALT 或 ALP 水平升高；INR>1.5，AST、ALT 或 ALP 升高。
-
用药史：大多数肝毒性药物会在使用的前 6 个月内引起肝损伤，但有时潜伏期较长，甚至可能在停药后出现。因此，对疑似 DILI 患者的评估应包括就诊前 180 天内的详细用药史和草药及膳食补充剂应用史。
-
分型：特异性 DILI 病例应根据就诊时的 R 值 [R =（ALT/ULN）/（ALP/ULN）] 分为肝细胞型（R>5）、混合型（2<R<5）和胆汁淤积型（R<2），帮助评估肝损伤原因。
-
排除诊断：所有 DILI 病例都需要排除肝损伤的其他原因，包括病毒性肝炎、代谢性肝病、自身免疫性肝炎和胰胆疾病等。
-
疑似 DILI 的肝活检：
-
肝活检不是诊断特异性 DILI 的必要条件，但对严重或长期病程以及诊断不确定的病例有用，轻度或自限性病例通常不需要活检。
-
基于特定的组织学模式，肝活检可以帮助识别肝毒性药物，并排除并发的肝病。
-
DILI 因果关系评估的局限性：
-
目前常用的因果关系评估方法有 Roussel-Uclaf 因果关系评分法（RUCAM）、结构化专家意见流程法（SEOP）等，各有优缺点。
-
与原有的 RUCAM 相比，更新后的 RUCAM 改进了用户说明和更完整的诊断评估，但保留了一些尚未明确的风险因素。
-
草药和膳食补充剂的肝毒性：
-
草药和膳食补充剂在世界范围内普遍使用，但存在标签不准确、掺假和污染的可能性。
-
膳食补充剂可引起严重肝毒性，HLA 区域的遗传多态性和产品的消费条件可能会影响个体患者发生草药和膳食补充剂肝毒性的可能性。例如，HLA-B*35:01 与白人人群的绿茶提取物肝毒性和亚洲人群的何首乌肝毒性相关。
-
特异性 DILI 患者的管理：
-
大多数特异性 DILI 成人和儿童患者表现为急性肝损伤，通常在发病后 6 个月内恢复，80% 没有长期后遗症。
-
10% 的特异性 DILI 患者有发生不良肝脏结局的风险，包括急性肝衰竭、肝移植和发病后 6 个月内死亡。由于特异性 DILI 相关急性肝衰竭自发存活的可能性低，建议将这些患者早期转至肝移植中心。