一、引言
骨质疏松症是一种以骨量减少、骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易发生骨折的全身性骨骼疾病。随着全球老龄化进程的加速，骨质疏松症的发病率逐年上升，严重影响了中老年人的健康和生活质量，给社会带来了沉重的经济负担。分子生物学技术的飞速发展，为深入理解骨质疏松症的发病机制、早期诊断、精准治疗以及预后评估提供了新的视角和方法。为了规范和推动骨质疏松分子生物学领域的研究与临床应用，国内相关领域专家经充分讨论与交流，制定本专家共识。
二、骨质疏松相关分子机制
（一）骨代谢相关细胞因子
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核因子 κB 受体活化因子配体（RANKL）/ 核因子 κB 受体活化因子（RANK）/ 骨保护素（OPG）系统：RANKL 是肿瘤坏死因子超家族成员，主要由成骨细胞、骨髓基质细胞等表达。RANKL 与破骨细胞前体细胞表面的 RANK 结合，激活下游信号通路，促进破骨细胞的分化、成熟和存活，增强破骨细胞的骨吸收功能。OPG 则是 RANKL 的天然拮抗剂，可竞争性结合 RANKL，阻断 RANKL - RANK 信号传导，抑制破骨细胞生成及活性。在骨质疏松症患者中，RANKL/OPG 比值升高，导致破骨细胞活性增强，骨吸收大于骨形成，引起骨量丢失。研究表明，绝经后女性体内雌激素水平下降，可上调成骨细胞 RANKL 表达，同时抑制 OPG 分泌，打破 RANKL/OPG 系统平衡，是绝经后骨质疏松症的重要发病机制之一。
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胰岛素样生长因子（IGF）家族：IGF - Ⅰ 和 IGF - Ⅱ 在骨组织中广泛表达，对成骨细胞和破骨细胞均有调节作用。IGF - Ⅰ 可促进成骨细胞增殖、分化和胶原蛋白合成，增强骨形成；同时通过间接机制抑制破骨细胞活性，减少骨吸收。在骨质疏松症患者中，血清 IGF - Ⅰ 水平常降低，影响骨代谢平衡。此外，IGF 结合蛋白（IGFBPs）可调节 IGF 的生物活性，部分 IGFBPs 在骨质疏松症时表达异常，干扰 IGF 信号传导，进一步加重骨量丢失。
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转化生长因子 β（TGF - β）超家族：TGF - β 包括 TGF - β1、TGF - β2 和 TGF - β3，在骨组织中含量丰富。TGF - β 对成骨细胞和破骨细胞的作用具有双向性，在生理状态下，TGF - β 促进成骨细胞增殖、分化和骨基质合成，同时抑制破骨细胞前体细胞分化，维持骨代谢平衡。但在某些病理情况下，如炎症状态下，TGF - β 可能通过激活特定信号通路，促进破骨细胞生成，导致骨吸收增加。在骨质疏松症发生发展过程中，TGF - β 信号通路的异常激活或抑制与骨量变化密切相关。
（二）遗传因素与基因多态性
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维生素 D 受体（VDR）基因：VDR 基因多态性与骨质疏松症易感性密切相关。不同的 VDR 基因单核苷酸多态性（SNPs）可影响 VDR 的表达和功能，进而影响肠道对钙的吸收、骨矿化以及骨细胞对维生素 D 的反应。例如，FokI 多态性位点的 TT 基因型个体，其 VDR 转录起始密码子提前，导致翻译出的 VDR 蛋白较短，活性可能降低，与骨质疏松症的发生风险增加相关。
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雌激素受体（ER）基因：ER 基因包括 ERα 和 ERβ，雌激素通过与 ER 结合发挥对骨代谢的调节作用。ER 基因多态性可影响雌激素与受体的亲和力及信号传导。如 ERα 基因的 PvuII 和 XbaI 多态性位点，其不同基因型组合与绝经后女性骨密度及骨质疏松症发病风险存在关联。携带特定基因型组合的女性，雌激素对骨代谢的保护作用减弱，更容易发生骨质疏松症。
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胶原蛋白 Iα1（COL1A1）基因：COL1A1 基因编码 I 型胶原蛋白 α1 链，I 型胶原蛋白是骨基质的主要成分。COL1A1 基因的 Sp1 结合位点多态性可影响基因转录水平，进而影响 I 型胶原蛋白的合成。研究发现，携带 COL1A1 基因 Sp1 位点 GG 基因型个体，I 型胶原蛋白合成减少，骨密度降低，骨质疏松性骨折风险增加。
（三）细胞信号通路
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Wnt/β - 连环蛋白信号通路：Wnt 信号通路在骨发育和骨代谢中起关键作用。经典 Wnt 信号通路中，Wnt 蛋白与细胞膜上的 Frizzled 受体和 LRP5/6 共受体结合，抑制 β - 连环蛋白降解，使其在细胞质中积累并进入细胞核，与转录因子 TCF/LEF 结合，激活下游靶基因表达，促进成骨细胞增殖、分化，抑制成骨细胞凋亡，增强骨形成。在骨质疏松症中，Wnt 信号通路受到多种因素抑制，如分泌型卷曲相关蛋白（sFRPs）、Dickkopf - 1（DKK1）等拮抗剂可与 Wnt 蛋白或其受体结合，阻断 Wnt 信号传导，导致成骨细胞功能受损，骨量减少。
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丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路：MAPK 信号通路包括细胞外信号调节激酶（ERK）、c - Jun 氨基末端激酶（JNK）和 p38 MAPK 三条主要途径。在骨组织中，MAPK 信号通路参与成骨细胞和破骨细胞的增殖、分化、凋亡及功能调节。例如，RANKL 可通过激活破骨细胞前体细胞内的 MAPK 信号通路，促进破骨细胞分化和骨吸收；而在成骨细胞中，ERK 信号通路的适度激活有利于成骨细胞增殖和骨形成，但过度激活可能导致成骨细胞凋亡增加。在骨质疏松症发病过程中，MAPK 信号通路的异常激活或失衡，影响骨细胞功能，破坏骨代谢平衡。
三、分子生物学检测技术在骨质疏松诊断中的应用
（一）骨代谢标志物检测
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骨形成标志物：血清骨钙素（OC）由成骨细胞合成并分泌，是反映骨形成的特异性标志物。在骨矿化过程中，OC 与羟磷灰石结合，其血清水平可反映近期成骨细胞活性和骨形成速率。I 型前胶原氨基端前肽（P1NP）和 I 型前胶原羧基端前肽（P1CP）是 I 型胶原蛋白合成过程中的前体物质，其血清含量升高提示骨形成活跃。在骨质疏松症患者接受抗骨质疏松治疗过程中，监测骨形成标志物水平变化，可评估治疗效果，如使用促进骨形成药物后，P1NP 等骨形成标志物水平通常会升高。
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骨吸收标志物：血清抗酒石酸酸性磷酸酶 5b（TRACP 5b）主要由破骨细胞分泌，可反映破骨细胞活性和骨吸收程度。I 型胶原羧基末端肽（CTX）和 I 型胶原氨基末端肽（NTX）是骨吸收过程中 I 型胶原蛋白降解产物，其血清水平升高表明骨吸收增强。绝经后骨质疏松症患者血清 CTX、NTX 等骨吸收标志物水平明显高于正常人群，且与骨密度呈负相关，可用于骨质疏松症的早期诊断及病情监测。
（二）基因检测技术
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聚合酶链式反应（PCR）及相关技术：实时荧光定量 PCR 可定量检测骨质疏松相关基因的表达水平，如检测 VDR、ER 等基因在不同组织或细胞中的 mRNA 表达量，分析其与骨质疏松症的关联。多重 PCR 技术可同时扩增多个目的基因片段，提高检测效率，用于筛查多个基因多态性位点。例如，通过多重 PCR 结合基因测序，可快速检测 COL1A1、VDR 等基因多个常见多态性位点，评估个体骨质疏松症遗传风险。
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基因芯片技术：基因芯片可同时对大量基因进行高通量检测，分析基因表达谱变化。在骨质疏松症研究中，利用基因芯片技术可筛选出与骨代谢相关的差异表达基因，发现新的分子标志物和潜在治疗靶点。例如，通过比较骨质疏松症患者与健康人群骨组织或外周血单核细胞的基因表达谱，可发现一系列在骨质疏松症中异常表达的基因，如参与 Wnt 信号通路、MAPK 信号通路等相关基因。
四、基于分子生物学的骨质疏松治疗策略
（一）靶向药物研发
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针对 RANKL/RANK/OPG 系统的药物：地舒单抗是一种人源化抗 RANKL 单克隆抗体，可特异性结合 RANKL，阻断 RANKL - RANK 信号传导，抑制破骨细胞生成及活性，减少骨吸收。临床研究表明，地舒单抗可显著提高骨质疏松症患者骨密度，降低骨折风险，尤其适用于对双膦酸盐类药物不耐受或禁忌的患者。此外，针对 RANKL、RANK 或 OPG 的小分子抑制剂也在研发中，有望为骨质疏松症治疗提供更多选择。
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调节 Wnt 信号通路的药物：目前，针对 Wnt 信号通路的药物研发主要集中在抑制其拮抗剂或激活其关键分子。例如，靶向 DKK1 的单克隆抗体可阻断 DKK1 对 Wnt 信号通路的抑制作用，促进成骨细胞功能，增加骨量。一些小分子化合物也可通过激活 Wnt 信号通路相关蛋白，调节骨代谢，部分药物已进入临床试验阶段，展现出良好的治疗前景。
（二）基因治疗策略
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基因替代治疗：对于某些因基因突变导致的骨质疏松症，如成骨不全症，可通过基因治疗将正常的致病基因导入体内，纠正基因缺陷，恢复骨代谢相关蛋白的正常表达和功能。例如，将编码 I 型胶原蛋白的正常基因通过载体导入成骨细胞，有望改善成骨不全症患者的骨质量。但基因替代治疗面临载体安全性、基因表达调控等诸多挑战，目前仍处于基础研究和临床试验探索阶段。
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RNA 干扰（RNAi）技术：RNAi 技术可通过特异性沉默骨质疏松相关基因的表达，调节骨代谢。如针对 RANKL 基因的 RNAi 载体，可在体内外抑制 RANKL 表达，减少破骨细胞生成，降低骨吸收。此外，通过 RNAi 技术调节其他骨代谢相关基因，如 Wnt 信号通路抑制因子的表达，也为骨质疏松症治疗提供了新思路。然而，RNAi 技术在体内的稳定性、靶向性及递送效率等问题，限制了其临床应用，需要进一步研究解决。
五、分子生物学研究在骨质疏松预后评估中的作用
（一）分子标志物与骨折风险预测
除传统的骨密度检测外，骨代谢标志物和基因多态性等分子生物学指标可辅助预测骨质疏松症患者的骨折风险。多项研究表明，血清 CTX、NTX 等骨吸收标志物水平持续升高，提示骨吸收活跃，骨折风险增加。同时，携带某些骨质疏松相关基因特定多态性位点的个体，如 VDR 基因 FokI 位点 TT 基因型、COL1A1 基因 Sp1 位点 GG 基因型等，骨折风险相对较高。综合骨密度、骨代谢标志物及基因多态性等信息，构建多因素骨折风险预测模型，可提高骨折风险预测的准确性，为临床制定个性化预防和治疗方案提供依据。
（二）治疗反应的分子生物学监测
在骨质疏松症治疗过程中，通过监测分子生物学指标变化，可评估治疗效果和患者对治疗的反应。如使用抗骨质疏松药物后，骨形成标志物 P1NP、OC 水平升高，骨吸收标志物 CTX、NTX 水平下降，提示治疗有效，骨代谢逐渐恢复平衡。基因表达谱分析可进一步揭示药物作用机制及个体差异，通过检测药物作用相关基因表达变化，了解患者对药物的敏感性和耐受性，有助于调整治疗方案，实现精准治疗。
六、总结
骨质疏松分子生物学研究为深入理解骨质疏松症的发病机制、诊断、治疗及预后评估提供了重要依据。通过对骨代谢相关细胞因子、遗传因素、细胞信号通路等分子机制的研究，明确了骨质疏松症发生发展的关键分子靶点，为靶向药物研发和基因治疗策略提供了理论基础。分子生物学检测技术在骨质疏松症诊断中的应用，提高了诊断的准确性和早期诊断率；基于分子生物学的治疗策略为骨质疏松症治疗带来了新的希望；分子生物学指标在骨质疏松症预后评估中的作用，有助于个性化治疗方案的制定和调整。未来，随着分子生物学技术的不断发展和研究的深入，有望进一步完善骨质疏松症的分子生物学诊疗体系，提高骨质疏松症的防治水平，降低骨折等严重并发症的发生率，改善患者生活质量。临床医生和科研人员应密切关注骨质疏松分子生物学领域的研究进展，将最新研究成果转化为临床实践，为骨质疏松症患者提供更优质的医疗服务。同时，需要进一步开展多中心、大样本的临床研究，验证和完善分子生物学相关指标在骨质疏松症诊疗中的应用价值，推动骨质疏松症分子生物学研究与临床实践的紧密结合。