2023 UKCGG 最佳实践共识：血液学恶性肿瘤的胚系易患因素

一、核心适用人群与评估指征（强共识，≥80% 同意）

1. 必筛人群

• 所有新发 / 复发血液肿瘤患者（AML/MDS、ALL、淋巴瘤、MPN、JMML 等），尤其：
  • 早发肿瘤（<40 岁 AML/MDS、<30 岁 ALL / 淋巴瘤）；
  • 多原发血液肿瘤 / 实体瘤；
  • 伴先天免疫缺陷、血小板异常、发育异常等综合征表型；
  • 家族史阳性（≥2 代血缘亲属患血液肿瘤 / 先天免疫缺陷）；
  • 体细胞检测提示高 VAF（>30%） 可疑胚系变异（如 DDX41、CEBPA 双突变）。
   
• 拟行allo‑HSCT患者（100% 共识必做胚系评估）UKCGG。

2. 评估流程（标准化路径）

1. 临床 + 家族史采集：≥2 代家系图、肿瘤发病年龄、表型（血小板异常、免疫缺陷、发育异常）；
2. 体细胞变异复核：优先用外周血（非肿瘤细胞）或口腔黏膜细胞做胚系验证，避免肿瘤 DNA 污染；
3. 胚系检测：按英国国家基因组检测目录，优先 6 大核心基因，按需扩展；
4. MDT 决策：血液科 + 临床遗传 + 基因组实验室 + 遗传咨询师 + 伦理专员联合评估。

二、检测与报告规范（实验室核心）

1. 样本选择优先级（共识强推）

1. 皮肤成纤维细胞（金标准，无肿瘤污染）→
2. 口腔黏膜细胞（无创，次选）→
3. 外周血（紧急场景，需排除肿瘤细胞干扰）。

2. 变异分类与报告要求（ACGS 2020 标准）

3. 体细胞报告特殊要求

• 对VAF>30% 且有临床意义的变异，必须在报告中提示 **“可能胚系起源”**，建议胚系验证；
• 胚系确认后，同步更新报告并启动后续管理流程。

三、遗传咨询与知情同意（伦理金标准）

1. 咨询时机与主体

• 先证者（患者）：确诊 / 拟移植前启动，由遗传咨询师 + 血液科医师联合完成，告知：
• 胚系变异的临床意义（肿瘤风险、复发、家族遗传、移植影响）；
• cascade 检测的必要性与自愿性；
• 自身随访与筛查方案。
• 亲属（含供者）：独立咨询（与患者咨询分离），保障自主选择权，避免利益冲突与胁迫；
• 供者：告知检测目的、自身肿瘤风险、对移植的影响、拒绝检测的权利；
• 无症状亲属：告知筛查意义、随访方案、心理支持。
• 紧急场景：简化流程但不省略核心知情，事后补充完整记录UKCGG。

2. 知情同意核心内容

• 先证者：胚系检测的必要性、结果对治疗 / 移植 / 家族的影响、 cascade 检测建议；
• 供者：检测自愿性、结果保密、阳性 / 阴性结果的临床意义、自身健康随访；
• 携带者：明确告知肿瘤风险升高、移植相关风险（DDL、GVHD、移植失败），签署专项知情同意书。

四、携带者管理与长期随访（终生覆盖）

1. 先证者（已发病）

• 按基因特异性方案终生随访：血常规 + LDH + 骨髓穿刺（按需）+ 影像学（按需）；
• allo‑HSCT 患者：强化 DDL 监测（每 3 个月，尤其 DDX41/GATA2/RUNX1）、免疫重建与感染预防；
• 转诊临床遗传学，启动家族 cascade 检测。

2. 无症状携带者（核心争议与共识）

• 强共识：所有携带者出现血液表型（血小板异常、贫血、脾大等），必须转诊血液科监测；
• 无统一筛查方案：目前无足够证据支持无症状携带者常规筛查，但建议：
• 按基因特异性风险分层（如 DDX41、GATA2 高风险者每 6–12 个月血常规 + 体格检查）；
• 避免已知致癌因素（吸烟、辐射、苯暴露）；
• 生育前遗传咨询 + 产前诊断（按需）；
• DDX41 携带者不建议未成年 predictive 检测（除非临床紧急）。

3. 家族 cascade 检测

• 先证者 P/LP 变异确认后，优先一级亲属检测；
• 检测流程：先证者确认→亲属咨询→位点特异性检测→携带者随访→下一代 cascade 检测；
• 紧急移植场景：可与先证者胚系验证并行开展亲属供者位点检测，不延误移植时机UKCGG。

五、核心基因特异性管理要点（速查）

六、MDT 协作与体系建设（共识强推）

1. 建立专属 MDT：血液科、临床遗传学家、遗传咨询师、基因组实验室、伦理专员、护理专员，负责评估、检测、咨询、决策与随访；
2. 快速检测通道：移植中心与基因组实验室建立绿色通道，目标 TAT 7–10 天出胚系报告；
3. 标准化 SOP 与培训：制定本地流程，开展医护人员专项培训（胚系变异解读、供者选择、遗传咨询）；
4. 数据登记与研究：建立全国性登记库，收集携带者结局、DDL、移植结局数据，完善证据体系UKCGG。

七、核心速记（临床必背）

1. 全人群必筛：所有血液肿瘤 + allo‑HSCT 患者均需胚系易患因素评估（临床 + 家族史 + 检测）；
2. 6 大核心基因：DDX41、ETV6、CEBPA、RUNX1、ANKRD26、GATA2，优先检测；
3. 伦理底线：独立咨询 + 知情同意，供者拒绝检测权利，临床管理分离；
4. 紧急并行：胚系检测、供者配型、VUD 检索同步，不延误移植；
5. 终生随访：先证者 + 携带者均需基因特异性长期监测，家族 cascade 检测全覆盖；
6. MDT 驱动：遗传 + 血液 + 实验室 + 伦理，决策与随访一体化。

八、未满足需求与未来方向

• 无症状携带者标准化筛查方案（频率、项目、 cutoff 值）的前瞻性验证；
• 更多胚系易患基因（如 SAMD9/SAMD9L、TERT/TERC 等）的证据积累与管理规范；
• 儿童血液肿瘤胚系易患因素的专属评估与随访路径；
• 全国性数据登记与基因特异性风险预测模型开发。