2022 加拿大循证指南：慢性淋巴细胞白血病（CLL）一线治疗（更新版）
核心定位：2022 年制定、2023 年 1 月发表于Leukemia Research，由加拿大安大略癌症治疗中心（CCO）联合 Lymphoma Canada 发布，基于 2017.8–2021.12 的 Ⅲ 期 RCT 与 Meta 分析，核心更新：优先靶向治疗（BTKi / 维奈克拉 + 奥妥珠单抗），弱化化疗免疫（CIT）；按 TP53 异常 / IGHV 状态 + 体能分层，二代 BTKi（阿卡替尼 / 泽布替尼）优于一代伊布替尼，维奈克拉 - 奥妥珠单抗（Ven-Obi）为限时治疗首选。
一、基线必做检测（所有患者，治疗前）
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检测项目 |
核心意义 |
推荐等级 |
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IGHV 突变状态 |
预测预后与治疗选择（突变型预后好，可限时治疗） |
1 类（仅初治前 1 次） |
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del (17p)/TP53 突变 |
独立不良预后，CIT 耐药，优先 BTKi 连续治疗 |
1 类（每次治疗前） |
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血常规、生化、LDH、β2-MG |
分期、症状、脏器功能评估 |
1 类 |
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骨髓穿刺 + 活检 |
确诊 CLL/SLL，排除转化 |
1 类 |
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影像学（CT/PET-CT） |
分期、巨块评估 |
1 类 |
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心功能（ECG / 超声心动图） |
BTKi（房颤 / 出血）、蒽环类毒性评估 |
1 类 |
二、治疗启动指征（同 iwCLL 2018）
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进行性骨髓衰竭（Hb<100g/L/PLT<100×10⁹/L）
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巨脾（肋下≥6cm）或进行性脾大
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进行性淋巴结肿大（最长径≥10cm 或倍增时间 < 6 个月）
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症状性疾病（B 症状：发热 / 盗汗 / 体重下降；乏力 / 早饱 / 压迫症状）
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反复感染（≥2 次 / 年）、自身免疫性溶血性贫血 / 血小板减少（激素难治）
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转化为 Richter 综合征（需立即启动挽救）
三、核心分层与一线方案（按 TP53/IGHV + 体能分层）
1. 分层定义
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TP53 异常：del (17p) 或 TP53 突变（FISH / 测序）
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IGHV 突变型（M-IGHV）：IGHV 同源性≥98%；未突变型（U-IGHV）：<98%
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适合 FCR：年龄 < 65 岁、CIRS<6、肌酐清除率≥70ml/min、无严重合并症
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不适合 FCR：年龄≥65 岁、CIRS≥6、肌酐清除率 < 70ml/min、严重合并症
2. 方案推荐（优先级：靶向 > 化疗免疫）
（1）TP53 异常（del (17p)/TP53 突变）— 所有体能状态
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首选方案 |
推荐等级 |
核心说明 |
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阿卡替尼（Acalabrutinib）连续治疗 |
1 类 |
二代 BTKi，房颤 / 出血 / 腹泻风险低于伊布替尼，PFS/OS 优 |
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泽布替尼（Zanubrutinib）连续治疗 |
1 类 |
二代 BTKi，心脏毒性更低，适合房颤高危 |
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伊布替尼（Ibrutinib）连续治疗 |
2A 类 |
一代 BTKi，耐受性差，仅二代不可及 |
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Ven-Obi（维奈克拉 + 奥妥珠单抗）限时 12 个月 |
2A 类 |
可作为 BTKi 不耐受 / 偏好限时治疗的备选，停药后易进展 |
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不推荐：FCR/BR 等 CIT |
3 类 |
疗效差，耐药率高，仅无靶向药时极端选择 |
（2）无 TP53 异常，适合 FCR（年轻 / 体能好）
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首选方案 |
推荐等级 |
核心说明 |
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Ven-Obi（维奈克拉 + 奥妥珠单抗）限时 12 个月 |
1 类 |
限时治疗，MRD 阴性率高，避免长期服药；TLS 需梯度增量 |
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阿卡替尼 / 泽布替尼连续治疗 |
1 类 |
偏好连续治疗、不耐受 Ven-Obi 者首选 |
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FCR（氟达拉滨 + 环磷酰胺 + 利妥昔单抗） |
2A 类 |
仅 M-IGHV、无严重合并症、靶向不可及；U-IGHV 不推荐 |
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BR（苯达莫司汀 + 利妥昔单抗） |
2A 类 |
替代 FCR，耐受性更好，M-IGHV 优先 |
（3）无 TP53 异常，不适合 FCR（老年 / 合并症多）
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首选方案 |
推荐等级 |
核心说明 |
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Ven-Obi（维奈克拉 + 奥妥珠单抗）限时 12 个月 |
1 类 |
限时、高效、安全，老年 / 体弱可耐受（剂量调整 + TLS 预防） |
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阿卡替尼 / 泽布替尼连续治疗 |
1 类 |
二代 BTKi，耐受性优于伊布替尼，适合长期服药 |
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伊布替尼连续治疗 |
2A 类 |
一代 BTKi，仅二代不可及 |
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BR（苯达莫司汀 + 利妥昔单抗） |
2A 类 |
靶向不可及时备选，避免氟达拉滨 |
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不推荐：FCR、单药烷化剂 |
3 类 |
毒性大，疗效差 |
3. 关键方案细节
（1）Ven-Obi（维奈克拉 + 奥妥珠单抗）限时 12 个月
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奥妥珠单抗：第 1 周期 C1D1 100mg→C1D2 900mg→C1D8 1000mg→C1D15 1000mg；后续 C2-6 1000mg q28d
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维奈克拉：C1D22 启动梯度增量（20→50→100→200→400mg/d），C3 起 400mg/d 至 12 个月
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核心要求：TLS 预防（水化、别嘌醇 / 拉布立酶）、剂量调整（肾功能不全 / 肝损伤）、MRD 监测（C6/C12）
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优势：限时治疗、MRD 阴性率高、避免长期 BTKi 毒性；劣势：早期频繁访视、TLS 风险
（2）BTKi 连续治疗（阿卡替尼 / 泽布替尼 / 伊布替尼）
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阿卡替尼：100mg bid，空腹 / 餐后均可；房颤 / 出血 / 头痛发生率低
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泽布替尼：160mg bid，心脏毒性（房颤 / 高血压）更低，适合老年 / 心血管基础病
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伊布替尼：420mg qd，出血 / 房颤 / 腹泻 / 关节痛发生率高，需密切监测
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核心原则：连续服药至进展 / 不可耐受，不推荐联合利妥昔单抗（无获益，1 类）；奥妥珠单抗联合仅资金可及时考虑（2B 类）
（3）CIT 方案（仅靶向不可及）
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FCR：M-IGHV、适合 FCR 者，U-IGHV/TP53 异常禁用
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BR：老年 / 体弱、M-IGHV 者，U-IGHV 疗效有限
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不推荐：单药苯丁酸氮芥、氟达拉滨单药
四、特殊人群管理
1. 无症状早期 CLL（Binet A/Rai 0–II）
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推荐：主动监测（Active Surveillance），每 3–6 个月评估，达治疗指征再启动
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不推荐：预防性治疗、临床试验外的早期干预
2. 自身免疫性血细胞减少（AIHA/ITP）
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一线：激素（泼尼松 1mg/kg/d）± 静脉丙种球蛋白（IVIG）
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激素难治：利妥昔单抗（375mg/m² qw×4）
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仍难治：启动 CLL 一线靶向治疗（Ven-Obi/BTKi），避免脾切除（除非危及生命）
3. 老年 / 体弱患者（≥75 岁、CIRS≥10）
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优先：阿卡替尼 / 泽布替尼（剂量调整：阿卡替尼可减至 100mg qd，泽布替尼 160mg qd）
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备选：Ven-Obi（减量 + 强化 TLS 预防），避免 BR 以外的 CIT
4. 肾功能不全（CrCl<30ml/min）
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BTKi：阿卡替尼 / 泽布替尼无需调整；伊布替尼减量至 280mg qd
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Ven-Obi：维奈克拉减量（CrCl 15–29ml/min：200mg/d；<15ml/min：禁用），奥妥珠单抗无需调整
五、疗效评估与随访
1. 评估标准（iwCLL 2018）
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时间点：Ven-Obi（C3/C6/C12）、BTKi（每 3 个月）
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核心指标：ORR、CR/CRi、MRD（外周血 / 骨髓，流式 / NGS）
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MRD 阴性：Ven-Obi C12 MRD - 可停药；BTKi MRD - 仍建议连续服药（无停药证据）
2. 随访计划
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治疗中：每 3 个月（血常规、生化、LDH、影像学）
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治疗结束（Ven-Obi）：前 2 年每 3 个月，3–5 年每 6 个月，5 年后每年
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长期随访：监测第二肿瘤、心血管事件、感染、自身免疫病
六、核心更新与速记（临床必背）
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靶向优先：Ven-Obi（限时 12 个月）与二代 BTKi（阿卡替尼 / 泽布替尼）为一线首选，CIT 仅靶向不可及
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TP53 异常：必须连续 BTKi，禁用 CIT，Ven-Obi 仅备选
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二代 BTKi 优于一代：阿卡替尼 / 泽布替尼耐受性更好，心脏 / 出血风险更低
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Ven-Obi 优势：限时治疗、MRD 阴性率高，适合偏好停药 / 不耐受连续 BTKi 者
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必做检测：IGHV（1 次）、TP53（每次治疗前），决定治疗选择
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主动监测：无症状早期 CLL 首选，避免过度治疗
七、证据等级与局限
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证据等级：1 类（Ⅲ 期 RCT）、2A 类（专家共识 + 回顾性）、2B 类（有限证据）、3 类（不推荐）
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局限：缺乏 Ven-Obi vs 二代 BTKi 头对头 Ⅲ 期数据；MRD 指导停药的长期生存数据不足； provincial funding 差异影响可及性