2015 ESCMID/ERS 慢性肺曲霉菌病（CPA）诊断与治疗指南解读

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一、指南核心框架与疾病定义

1. 发布背景与定位

• 制定方：欧洲临床微生物与感染性疾病学会（ESCMID）+ 欧洲呼吸学会（ERS），2015 年 12 月发布，为全球首个 CPA 专项指南。
• 核心定义：慢性肺曲霉菌病（CPA）：病程≥3 个月，由曲霉菌（主要为烟曲霉）引起的慢性肺部感染，患者无重度免疫缺陷（无 HIV、化疗、长期大剂量激素 / 免疫抑制剂），多继发于肺结核、支扩、慢阻肺、结节病等基础肺病。
• 疾病谱：慢性空洞型肺曲霉病（CCPA，最常见）→慢性纤维化肺曲霉病（CFPA，终末期）；还包括单纯曲霉球、曲霉结节、亚急性侵袭性肺曲霉病（SAIA，病程 1–3 个月，归为侵袭性管理）。

2. 高危人群（核心识别点）

• 基础肺病：陈旧性肺结核、支气管扩张、慢阻肺、尘肺、结节病、肺纤维化。
• 免疫状态：轻度免疫低下（长期小剂量激素、糖尿病、营养不良、老年）；排除重度免疫抑制（HIV、移植、化疗）。
• 其他：既往肺手术、胸腔积液、反复肺部感染。

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二、诊断体系（三维整合，病程≥3 个月为前提）

1. 诊断三要素（必须同时满足）

1. 临床与病程：咳嗽、咳痰、咯血、低热、乏力、体重下降；病程≥3 个月，排除急性 / 亚急性侵袭性曲霉病。
2. 影像学（HRCT，核心）：
   • 单纯曲霉球：薄壁空洞内可移动真菌球（新月征），周围浸润少。
   • CCPA：多发 / 单发厚壁空洞（伴 / 不伴真菌球）、小叶中心结节、树芽征、胸膜增厚，空洞可融合、进展为纤维化。
   • CFPA：广泛肺纤维化、毁损肺、容积缩小、支气管扩张，预后差。
   • 曲霉结节：单发 / 多发圆形结节，边缘光整，可伴空洞。
    
3. 病原学 / 血清学（确诊关键）：
   • 血清学（首选，90% 阳性）：曲霉菌 IgG 抗体 / 沉淀素阳性（核心指标）；GM 试验多阴性或低滴度（与侵袭性 IPA 鉴别）。
   • 微生物学：痰 / BALF 培养曲霉菌阳性（需排除定植，结合临床 / 影像）；PCR阳性可辅助诊断。
   • 病理学（金标准）：肺活检见曲霉菌菌丝（45° 分支、分隔），伴慢性炎症、肉芽肿、坏死。
    
4. 排除诊断：排除结核、NTM、肺癌、肺脓肿、真菌病（隐球菌、毛霉）。

2. 临床分型与诊断要点

3. 诊断流程（指南推荐）

1. 基础肺病 + 慢性症状→HRCT（发现空洞 / 结节 / 曲霉球）。
2. 查血清曲霉菌 IgG（首选）；痰 / BALF 培养 + PCR。
3. 血清学阳性 + 影像符合→临床诊断 CPA。
4. 血清学阴性→活检（病理 + 培养）→确诊。
5. 排除其他疾病→启动治疗 / 随访。

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三、治疗策略（分层、个体化、长期）

1. 总体治疗原则

• 单纯曲霉球：手术切除优先；无法手术者局部治疗 / 观察。
• CCPA/CFPA：长期口服三唑类为核心，疗程≥4–6 个月，稳定后长期维持。
• 咯血：药物止血→介入栓塞→手术阶梯处理。
• 基础病管理：控制支扩、慢阻肺，气道廓清、营养支持。

2. 分型治疗方案（指南核心推荐）

（1）单纯曲霉球（最易治愈）

• 首选：VATS 手术切除（I 级推荐），尤其有咯血史、需抗凝、空洞大患者；开胸用于复杂病例。
• 无法手术：
  • 无症状：定期随访（CT+IgG）。
  • 反复咯血：空洞内注射两性霉素 B（50mg+20ml 5% GS），短期止血率 70%–100%；或支气管动脉栓塞（BAE）。
  • 药物：伊曲康唑 / 伏立康唑口服，疗程 6–12 个月（疗效有限，仅用于无法手术 / 介入者）。
   

（2）慢性空洞型肺曲霉病（CCPA，最常见）

• 一线药物（I 级推荐）：
  • 伊曲康唑：200mg bid，监测血药浓度（0.5–1.5μg/ml），餐后 / 含脂肪餐服用，避免抑酸药。
  • 伏立康唑：150–200mg bid（老年 / 低体重减量），监测浓度（1–5μg/ml），警惕肝损、视觉异常、药物相互作用。
   
• 疗程：初始至少 4–6 个月；症状 / 影像改善、痰菌转阴后维持治疗（1–2 种药物），总疗程 9–12 个月，反复者长期 / 终身维持（预防纤维化与咯血）。
• 替代方案：三唑类不耐受 / 耐药→泊沙康唑（口服混悬液 / 肠溶片）；重症→两性霉素 B 脂质体静脉。

（3）慢性纤维化肺曲霉病（CFPA，终末期）

• 治疗目标：控制症状、延缓纤维化、减少咯血，无法治愈。
• 方案：长期口服三唑类（同 CCPA）+对症支持（氧疗、止咳、止血）；避免手术。

（4）曲霉结节

• 单发：手术切除（首选）；无法手术→伊曲康唑 / 伏立康唑6–12 个月。
• 多发：长期三唑类治疗 + 定期 CT 随访。

（5）咯血处理（CPA 常见急症）

• 轻度咯血：氨甲环酸（500mg tid）（I 级推荐）、止血敏、云南白药。
• 中重度咯血：BAE（首选，止血率 80%–90%）；无效→手术切除病灶。
• 大咯血：紧急 BAE + 手术，避免保守延误。

3. 药物治疗关键要点

• 三唑类监测：伊曲康唑 / 伏立康唑必须监测血药浓度，确保疗效、减少毒性与耐药。
• 药物相互作用：伏立康唑与华法林、他汀、钙通道阻滞剂、免疫抑制剂相互作用显著，需调整剂量。
• 不良反应：伊曲康唑→肝损、心衰、低钾；伏立康唑→肝损、视觉异常、皮疹、QT 延长；定期查肝功能、电解质、心电图。
• 耐药管理：三唑类耐药→泊沙康唑、两性霉素 B 脂质体、艾沙康唑；联合用药（如三唑类 + 棘白菌素）。

4. 手术与介入指征

• 手术：单纯曲霉球、局限 CCPA、药物无效、反复大咯血、曲霉结节、疑似肺癌。
• 介入：BAE（中重度咯血）、空洞内注药（无法手术的曲霉球）。

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四、指南核心更新与临床价值

1. 诊断更新

• 明确病程≥3 个月、非重度免疫低下为 CPA 核心边界，区分于急性 / 亚急性侵袭性曲霉病。
• 确立血清曲霉菌 IgG为首选诊断指标（90% 阳性），GM 试验价值有限。
• 强调HRCT分型诊断，指导治疗选择。

2. 治疗更新

• 确立三唑类长期口服为 CCPA 核心治疗，疗程≥4–6 个月，维持治疗防复发。
• 明确单纯曲霉球手术优先，咯血阶梯处理（药物→介入→手术）。
• 强调血药浓度监测，提升疗效、降低毒性。

3. 临床价值

• 统一全球 CPA 诊疗标准，减少漏诊 / 误诊 / 过度治疗。
• 显著提升CCPA 治愈率，降低咯血、纤维化、死亡风险。
• 为临床提供可操作、分层化的诊疗流程。

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五、临床实施关键

1. 诊断：先查 IgG+HRCT，再病原 / 病理；病程≥3 个月是核心前提。
2. 治疗：单纯曲霉球手术；CCPA 长期三唑类 + TDM；咯血优先 BAE。
3. 管理：定期 CT+IgG + 痰培养评估；全程监测药物不良反应；基础病 + 气道管理不可缺。

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六、局限与展望

• 局限：CFPA 无法治愈；三唑类耐药率上升；长期治疗依从性差。
• 展望：新型三唑类、棘白菌素、免疫治疗研发；个体化精准治疗优化。