2023 国际儿童 CML 专家组建议：儿童和青少年慢性髓性白血病急变期（CML-BP）治疗
核心定位：2023 年 1 月发表于Leukemia，由国际儿科 CML 专家组（含 I-BFM）制定，聚焦儿童 / 青少年 CML-BP（急淋变 LBP、急髓变 MBP），确立TKI 联合亚型特异性化疗诱导→缓解后尽快 allo-HSCT→移植后 TKI 维持 + 分子监测的核心路径，强调鉴别诊断、供体选择、移植后复发管理，改善高风险人群预后。
一、核心定义与诊断 / 鉴别（必做）
1. CML-BP 诊断标准（WHO/ELN）
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骨髓 / 外周血原始细胞≥20%；或髓外原始细胞浸润（绿色瘤等）；或外周血淋巴母细胞增多（即使 < 10%）提示 LBP。
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分型：LBP（约 30%，B 系为主）、MBP（约 70%，粒 / 单核 / 巨核系）、混合变；免疫分型 + BCR::ABL1 检测确诊。
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必查项目：血常规 + 分类、骨髓形态 / 免疫分型、细胞遗传学（Ph± 附加异常）、ABL1 激酶突变（尤其 T315I）、BCR::ABL1 定量（MRD）、脑脊液细胞学、HLA 配型、供者筛查。
2. 关键鉴别（避免误诊误治）
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鉴别点 |
CML-BP |
Ph+ ALL（原发） |
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病史 |
既往 CML-CP/AP 病史 |
无 CML 病史，初诊即为急性白血病 |
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MRD 特点 |
化疗后流式 MRD 低，RT-PCR BCR::ABL1 仍高；FISH 髓系仍阳性 |
各方法 MRD 趋势一致 |
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治疗目标 |
诱导缓解→allo-HSCT（治愈核心） |
诱导巩固→allo-HSCT（高危）/ 化疗 + TKI（标危） |
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预后 |
极差，非移植生存率 < 10% |
标危可长期生存，高危需移植 |
二、核心治疗原则
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分层治疗：按 LBP/MBP 亚型、ABL1 突变、既往 TKI 暴露分层；allo-HSCT 是唯一治愈手段，无移植禁忌者缓解后尽快进行。
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TKI 优先 + 化疗联合：诱导期必用 TKI（二代 / 三代优先），联合对应急性白血病化疗方案；避免单药 TKI 诱导（缓解率低、复发快）。
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全程分子监测：诱导 / 巩固 / 移植后每 3 个月监测 BCR::ABL1（IS 标准），MRD 阳性尽早干预。
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多学科协作：儿童血液 / 肿瘤、移植、分子病理、精神心理、营养支持团队全程参与。
三、亚型特异性诱导治疗（核心推荐）
1. 急淋变（LBP，B 系为主）
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TKI 选择：
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初治 / 无 T315I：达沙替尼（优先，儿科数据充分）或尼洛替尼；
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T315I 突变 / 二代 TKI 失败：普纳替尼（警惕血管毒性，儿童需严格心血管监测）或奥雷巴替尼（临床试验优先）。
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化疗方案：采用儿童 Ph+ ALL 样方案（如 BFM ALL 诱导）：VDLP（长春新碱 + 柔红霉素 + 左旋门冬酰胺酶 + 泼尼松）± 环磷酰胺 / 阿糖胞苷；
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关键：TKI 与化疗同步启动，不等待化疗后再用 TKI；
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目标：4 周内达完全血液学缓解（CHR）+ 尽可能深的分子缓解（MRD<10⁻⁴或转阴）。
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巩固治疗：缓解后 1~2 疗程巩固（含大剂量甲氨蝶呤 / 阿糖胞苷），尽快桥接 allo-HSCT（≤3 个月），不建议长期单纯化疗 + TKI 维持。
2. 急髓变（MBP）
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TKI 选择：同 LBP（达沙替尼 / 尼洛替尼优先，T315I 用普纳替尼 / 奥雷巴替尼）。
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化疗方案：采用儿童 AML 样方案（如 BFM AML 诱导）：
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标准：阿糖胞苷（Ara-C）+ 蒽环类（柔红霉素 / 伊达比星）± 依托泊苷；
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高白细胞 / 髓外浸润：加用羟基脲降细胞，预防肿瘤溶解综合征（补液、碱化、别嘌醇 / 拉布立酶）。
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关键：TKI 联合化疗同步；缓解后1~2 疗程巩固，立即启动 allo-HSCT（≤3 个月）；单药 TKI 或化疗均不可治愈。
3. 混合变 / 罕见变
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按优势原始细胞亚型选择化疗方案，联合 TKI；优先进入临床试验；缓解后尽快 allo-HSCT。
四、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）核心建议（治愈关键）
1. 移植时机
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强推荐：诱导达 CHR+MRD 尽可能深缓解后，1~3 个月内进行；
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不推荐：未缓解强行移植（移植相关死亡率高、复发率高）；
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例外：诱导 2 疗程未缓解，可考虑挽救性移植（需匹配供体 + 强化预处理）。
2. 供体与移植物选择
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供者类型 |
推荐优先级 |
备注 |
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同胞全相合（MSD） |
1 |
首选，移植相关并发症低 |
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无关全相合（MUD） |
2 |
无 MSD 时首选 |
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单倍体相合（haplo） |
3 |
无全相合时，儿童数据成熟，优先于脐血 |
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脐血（UCBT） |
4 |
仅用于无其他供体，需双脐血 / 扩增 |
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移植物：外周血干细胞（PBSC） 优先（植入快、MRD 低）；骨髓（BM）用于 PBSC 采集困难者。
3. 预处理方案（按年龄 / 并发症分层）
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儿童 / 青少年（<18 岁）：
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标准：清髓性预处理（MAC） → 白消安 + 环磷酰胺（BuCy）；或白消安 + 氟达拉滨（BuFlu）；
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高危（附加染色体异常、T315I、髓外浸润）：加用全身照射（TBI，12~13.2Gy） 或拓扑替康；
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体弱 / 器官功能不全：减低强度预处理（RIC） → 氟达拉滨 + 白消安（低剂量）± 抗人胸腺细胞球蛋白（ATG），但复发风险升高，需移植后强化 TKI。
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GVHD 预防：钙调磷酸酶抑制剂（环孢素 / 他克莫司）+ 甲氨蝶呤（短程）± 抗 CD25 单抗；儿童优先他克莫司（肾毒性低）。
4. 移植后管理
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TKI 维持治疗：
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移植后 + 100 天（植入稳定、无严重 GVHD）启动TKI 维持（达沙替尼 / 尼洛替尼优先，T315I 用普纳替尼）；
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疗程：至少 2 年，MRD 持续阴性可考虑逐渐减量 / 停药（需严密监测）；
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MRD 阳性（BCR::ABL1>0.1% IS）：立即TKI 加量 / 换三代 TKI，联合供者淋巴细胞输注（DLI），必要时二次移植。
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MRD 监测：移植后每 3 个月（前 2 年）→ 每 6 个月（3~5 年）→ 每年（5 年以上）监测 BCR::ABL1（IS）+ 免疫分型 MRD；
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并发症管理：重点防控感染（细菌 / 真菌 / 病毒）、GVHD、肝静脉闭塞病（VOD）、生长发育迟缓（儿童需内分泌随访）。
五、特殊情况处理
1. T315I 突变（高危核心）
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诱导：普纳替尼 / 奥雷巴替尼联合化疗（LBP 用 ALL 方案，MBP 用 AML 方案）；
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移植：优先 haplo/MUD，预处理加 TBI / 拓扑替康；
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移植后：三代 TKI 维持+ 密切 MRD 监测，阳性尽早 DLI / 二次移植。
2. 髓外浸润（绿色瘤 / 中枢神经系统白血病 CNS-L）
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CNS-L：诱导期鞘内化疗（MTX+Ara-C + 地塞米松） + 全身化疗 + TKI；缓解后头颅放疗（12~18Gy） 或移植预处理含 TBI；
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髓外肿块：局部放疗 + 全身诱导化疗 + TKI，缓解后尽快移植。
3. 初诊即 CML-BP（无 CP/AP 病史）
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按 CML-BP 分层治疗，不按 Ph+ ALL / 原发 AML 处理；
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立即启动 TKI + 化疗，同时 HLA 配型，缓解后尽快 allo-HSCT。
4. 复发后治疗
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分子复发（MRD+）：TKI 加量 / 换三代 TKI ± DLI；
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血液学复发：挽救性化疗 + TKI，达缓解后二次 allo-HSCT（唯一治愈可能）；
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无移植可能：进入临床试验（如 ADC、双特异性抗体、CAR-T）。
六、支持治疗与安全管理
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肿瘤溶解综合征（TLS）预防：高白细胞者（WBC>100×10⁹/L）先羟基脲降细胞，补液 + 碱化 + 拉布立酶（优先于别嘌醇），监测电解质 / 肾功能。
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感染防控：诱导 / 移植期预防性抗细菌（头孢类）、真菌（氟康唑 / 伏立康唑）、病毒（阿昔洛韦 / 更昔洛韦）；粒细胞缺乏伴发热立即广谱抗生素。
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生长发育与内分泌：儿童 / 青少年定期监测身高、体重、性腺功能、甲状腺功能；必要时激素替代治疗。
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心理与营养：抑郁 / 焦虑筛查 + 干预；高蛋白高热量饮食，必要时肠内 / 肠外营养支持。
七、核心速记（临床必背）
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分型定方案：LBP 用 ALL 样化疗 + TKI，MBP 用 AML 样化疗 + TKI，同步启动不等待。
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移植是核心：缓解后 1~3 个月内 allo-HSCT，MSD>MUD>haplo > 脐血。
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TKI 贯穿全程：诱导（二代 / 三代）→ 移植后维持（至少 2 年），T315I 必用三代 TKI。
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MRD 是金标准：全程每 3 个月监测，阳性立即干预（TKI 调整 + DLI / 二次移植）。
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鉴别不混淆：CML-BP≠Ph+ ALL，前者必须移植，后者标危可化疗 + TKI。
八、未满足需求与未来方向
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儿童 CML-BP 的精准分子分型（除 ABL1 外的协同突变）与靶向治疗；
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新型药物（如 asciminib、ADC、双抗、CAR-T）在儿童 CML-BP 中的临床试验；
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移植后 MRD 驱动的个体化干预策略（DLI 时机、TKI 疗程）；
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长期生存者的生存质量、生长发育、生育功能管理。