2023 专家共识：高危多发性骨髓瘤（HRMM）的定义和管理

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一、HRMM 核心定义（2023 共识更新）

1. 基础高危（R-ISS III 期，必查）

• 标准：β2-MG ≥5.5 mg/L + LDH >ULN + 至少 1 项高危细胞遗传学（t (4;14)、t (14;16)、t (14;20)、del (17p)）
• 局限：未纳入 1 号染色体异常、TP53 突变、髓外病变、循环浆细胞等关键预后因素，共识建议必须整合补充因素。

2. 共识新增高危因素（强推荐，≥1 项即归为 HRMM）

3. 双打击 / 三打击 MM（超高危，共识明确）

• 双打击：同时≥2 项上述高危细胞遗传学 / 分子异常（如 del (17p)+t (4;14)、amp1q+del (1p32)）
• 三打击：同时≥3 项高危异常
• 预后：中位 OS 显著缩短（双打击≈15-24 个月，三打击 < 12 个月），需最强方案 + 尽早 ASCT + 强化维持。

4. 动态高危（治疗中 / 复发后）

• 早期复发（≤12 个月）、原发耐药、MRD 持续阳性（NGF/NGS ≥10⁻⁵）、复发伴髓外病变 /amp1q/del (17p)
• 原则：风险分层动态更新，治疗中 MRD 是核心预后与干预靶点。

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二、HRMM 分层管理（移植 eligible/non-eligible，核心推荐）

1. 移植 eligible（TE，<70 岁 / 体能好）

（1）诱导治疗（目标：深缓解 + MRD 转阴，≥4 疗程）

• 首选方案（三药 / 四药联合，含 CD38 单抗 + PI+IMiD）：
  • 标准：Dara-KRd（达雷妥尤单抗 + 卡非佐米 + 来那度胺 + 地塞米松）
  • 备选：Dara-VRd（达雷妥尤单抗 + 硼替佐米 + 来那度胺 + 地塞米松）、Dara-IRd（伊沙佐米 + 来那度胺 + 地塞米松，不耐受静脉 PI）
  • 超高危（双打击 / PCL / 多发 EMP）：四药强化（Dara-KRd± 环磷酰胺），或含塞利尼索（XPO1 抑制剂）方案
   
• 关键：诱导期即启动 MRD 监测（NGF/NGS，每 2 疗程），力争 MRD 阴性后再行 ASCT。

（2）自体造血干细胞移植（ASCT，核心治愈手段）

• 时机：诱导达≥VGPR（最好 MRD 阴性）后，≤6 个月内进行
• 预处理：马法兰 200 mg/m²（标准）；超高危可考虑马法兰 + 全身照射（TBI） 或双次 ASCT（临床试验优先）
• 禁忌：严重器官功能不全、体能状态差（ECOG≥3）、活动性感染

（3）巩固治疗（ASCT 后，1-2 疗程）

• 方案：同诱导（Dara-KRd/Dara-VRd），强化至 MRD 转阴
• 超高危：可加用塞利尼索或泊马度胺，或进入 MRD 驱动的巩固临床试验。

（4）维持治疗（长期，至少 2-3 年，MRD 阴性可个体化调整）

• 首选：达雷妥尤单抗 + 来那度胺（Dara-Len）
• 备选：来那度胺单药（不耐受 CD38 单抗）、硼替佐米 + 来那度胺（amp1q/del (17p) 优先）
• 超高危：Dara+Len + 硼替佐米三药维持，或含泊马度胺 / 塞利尼索方案
• 监测：每 3 个月 MRD（NGF/NGS）+ 血清 M 蛋白 + 影像学；MRD 阳性立即强化 / 换药（如换泊马度胺、加 CD38 单抗）。

2. 移植 non-eligible（NTE，≥70 岁 / 体能差 / 合并症多）

（1）诱导治疗（目标：有效 + 低毒，≥6-8 疗程）

• 首选：Dara-VRd lite（减量硼替佐米 + 来那度胺 + 地塞米松 + 达雷妥尤单抗）、Dara-IRd（口服 PI，更便捷）
• frail 患者（IMWG frailty 评分≥2）：Dara-Rd（达雷妥尤单抗 + 来那度胺 + 地塞米松），避免静脉 PI
• 超高危：Dara-KRd lite（减量卡非佐米），或 Dara-VRd + 塞利尼索（谨慎剂量）
• 关键：避免过度治疗，优先保证生活质量，同时力争 MRD 阴性。

（2）维持治疗（长期，个体化减量）

• 首选：达雷妥尤单抗单药 或 来那度胺单药（减量）
• frail / 肾功能不全：来那度胺剂量调整（eGFR<30 mL/min 禁用），或换用伊沙佐米
• 监测：同 TE 患者，MRD 阳性优先换用泊马度胺 + Dara，避免剂量递增导致毒性。

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三、特殊人群 / 亚型管理（共识重点）

1. 双打击 / 三打击 MM（超高危）

• 诱导：四药强化（Dara-KRd± 环磷酰胺），力争 MRD 阴性
• 移植：优先 ASCT，可考虑allo-HSCT（临床试验，适合年轻、有供体者）
• 维持：三药维持（Dara+Len + 硼替佐米），或含泊马度胺 / 塞利尼索方案
• 复发：立即换用含新型药物方案（塞利尼索 + 硼替佐米 + 地塞米松；CAR-T；BCMA ADC；双特异性抗体）。

2. 髓外病变（EMP/PCL）

• 多发 EMP/PCL：按超高危处理，诱导 + ASCT + 局部放疗（EMP 病灶）
• 局部 EMP：诱导 + ASCT + 放疗（30-40Gy），避免单纯放疗
• 监测：PET-CT 每 3-6 个月，警惕髓外复发。

3. amp1q（≥4 拷贝）/del (1p32)

• 诱导：优先含卡非佐米方案（KRd/Dara-KRd），克服 amp1q 耐药
• 维持：硼替佐米 + 来那度胺联合，优于单药来那度胺
• MRD：强化监测，阳性立即加用 CD38 单抗或塞利尼索。

4. del (17p)/TP53 突变

• 诱导：Dara-KRd 或 Dara-VRd + 塞利尼索
• 移植：尽早 ASCT，allo-HSCT 可考虑（年轻患者）
• 维持：Dara+Len + 硼替佐米，或含泊马度胺方案
• 复发：优先BCMA 靶向治疗（CAR-T、ADC、双抗）。

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四、MRD 驱动的精准管理（共识核心）

1. 检测标准：NGF（多参数流式，灵敏度 10⁻⁵）或 NGS（数字 PCR / 高通量测序，灵敏度 10⁻⁶），优先 NGF/NGS，避免仅靠血清 M 蛋白
2. 监测时机：诱导每 2 疗程、ASCT 后 1-3 个月、巩固后、维持期每 3 个月
3. 干预策略：
   • MRD 阴性（持续≥6-12 个月）：可考虑维持减量 / 停药（临床试验优先，超高危不建议停药）
   • MRD 阳性（≥10⁻⁵）：立即强化治疗（换药 / 加药，如换泊马度胺、加 Dara / 塞利尼索），避免等待临床复发
   • MRD 持续阳性（≥2 次）：按原发耐药 / 超高危处理，尽早换用新型靶向 / 免疫治疗。
    

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五、支持治疗与安全管理（共识 GPP）

1. 骨病管理：唑来膦酸 / 地舒单抗（每月），脊柱压缩骨折可行椎体成形术；避免长期激素
2. 感染防控：诱导 / 维持期预防性抗感染（肺炎球菌 / 流感疫苗，带状疱疹疫苗）；粒细胞缺乏伴发热立即广谱抗生素
3. 肾功能保护：水化、避免肾毒性药物；高钙血症降钙治疗；eGFR<30 mL/min 调整来那度胺 / 硼替佐米剂量
4. 血栓预防：IMiD 治疗期间常规抗凝（阿司匹林 / 低分子肝素，高危患者低分子肝素）
5. 心理与营养：抑郁 / 焦虑筛查 + 干预；高蛋白高热量饮食，必要时肠内营养支持。

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六、核心速记（临床必背）

1. 定义升级：R-ISS III + 1q amp (≥4)/del (1p)/TP53 突变 / 多发 EMP/PCL = HRMM；≥2 项高危异常 = 双打击（超高危）
2. TE 核心路径：Dara-KRd 诱导→ASCT→巩固→Dara+Len 维持，全程 MRD 驱动
3. NTE 核心路径：Dara-VRd lite/IRd 诱导→Dara/Len 维持， frail 患者减量优先
4. 超高危策略：四药诱导 + ASCT + 三药维持 + MRD 强化监测，复发优先 BCMA 靶向
5. MRD 为王：NGF/NGS 监测，阳性立即强化，阴性可个体化调整维持

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七、未满足需求与未来方向

• 双打击 / 三打击 MM 的最优诱导 / 移植 / 维持方案（前瞻性临床试验）
• MRD 驱动的维持治疗停药 / 减量标准（尤其是超高危患者）
• 新型药物（BCMA CAR-T、ADC、双抗、XPO1 抑制剂）在 HRMM 一线 / 维持中的应用
• 人工智能（AI）辅助 HRMM 风险分层与治疗决策