推荐使用二代测序（NGS）检测，以确定临床上可操作的和 / 或新出现的变异，考虑检测潜在可操作的体细胞结果，包括但不限于融合（ALK、NRG1、NTRK、ROS1、FGFR2 和 RET）、突变（BRAF、BRCA1/2、KRAS 和 PALB2）、扩增（HER2）、微卫星不稳定性（MSI）、错配修复缺陷（dMMR）或肿瘤突变负荷（TMB）。通过 FDA 批准和 / 或验证的基于 NGS 的分析进行全面的基因组分析，通过 IHC±FISH 进行 HER2 过表达检测。明确 FDA 批准的生物类似物是 NCCN 指南中任何推荐的全身生物治疗的适当替代品。
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新增老年评估建议：考虑对老年患者进行评估性老年评估（参见 NCCN 老年肿瘤指南），以便更全面地了解患者整体状况，制定合适治疗计划。
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放疗表述调整：删除了 “进展为转移性疾病的患者不适合放疗，除非是为了缓解疾病的需要” 这一表述，强调放疗更多用作姑息性治疗以缓解症状。
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体能状态适中患者方案调整：对于体能状态适中（PS 2）的患者，删除了 “如果不能耐受 FOLFIRINOX 方案，考虑” 的限制条件，并新增了 5 - FU + 亚叶酸钙 + 奥沙利铂（FOLFOX）、5 - FU + 亚叶酸钙 + 伊立替康（FOLFIRI）和奥沙利铂 / 卡培他滨等方案。
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体能状态差患者方案调整：对于体能状态差（PS 3）的患者，新增姑息治疗和最佳支持治疗作为首选方案，同时将 “卡培他滨”“持续滴注 5 - FU” 和 “吉西他滨” 等化疗药物调整至其他推荐方案，并新增脚注表明有证据显示此类患者对全身治疗获益不大。
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新增药物推荐：对于 FGFR 基因改变的患者，新增厄达替尼为有用的治疗方案；对于 NTRK 基因融合阳性的患者，恩曲替尼和拉罗替尼被新增为有用的治疗方案，瑞普替尼也被列为 2B 类推荐。
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HER2 阳性患者方案调整：如果 HER2 阳性（IHC3 + 或 IHC2 + 同时 FISH 检测 HER2 扩增），德曲妥珠单抗的推荐进行了调整，曲妥珠单抗可能成为一个有效的治疗选择。
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体能状态较差患者方案调整：体能状态较差（PS 3）患者的首选方案调整为 “姑息治疗和最佳支持治疗”。
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免疫治疗推荐：对于既往未接受过免疫治疗且符合特定条件（MSI - H、dMMR 或 TMB - H（≥10 mut/Mb））的患者，帕博利珠单抗被新增为可考虑的治疗方案，多塔利单抗也被列为 2B 类推荐，适用于 MSI - H 或 dMMR 的患者。
此外，伊立替康脂质体联合方案地位得到提升。基于 NAPOLI - 3 研究成果，伊立替康脂质体 + 5 - 氟尿嘧啶 / 亚叶酸 + 奥沙利铂（NALIRIFOX）对比白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨治疗转移性胰腺导管腺癌显示出优势，伊立替康脂质体联合方案被正式提升为优选治疗方案，“5 - FU + 亚叶酸钙 + 伊立替康脂质体（若既往未接受过伊立替康）” 方案在局晚期 / 转移性疾病后续治疗及复发疾病治疗中，也由其他推荐方案调整至首选方案