一、引言
阿可替尼（Acalabrutinib）作为第二代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在多种血液系统恶性肿瘤的治疗中展现出良好疗效，如套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等。然而，如同其他药物，阿可替尼在治疗过程中也可能引发一系列不良反应，影响患者的治疗耐受性和生活质量。为了规范阿可替尼治疗相关不良反应的管理，提高患者治疗效果，法国相关领域专家结合临床经验和最新研究证据，制定了本专家共识。
二、阿可替尼的作用机制与常见不良反应概述
（一）作用机制
阿可替尼能够高度选择性地与 BTK 的半胱氨酸残基（Cys481）共价结合，从而抑制 BTK 的活性。BTK 在 B 细胞受体（BCR）信号通路中起着关键作用，该信号通路的异常激活与多种血液系统恶性肿瘤的发生、发展密切相关。阿可替尼通过阻断 BTK 活性，干扰 BCR 信号传导，抑制 B 细胞的增殖、存活和迁移，进而发挥抗肿瘤作用。
（二）常见不良反应概述
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血液学不良反应：阿可替尼治疗常导致血液学毒性，如中性粒细胞减少、血小板减少和贫血等。中性粒细胞减少可能增加患者感染的风险，血小板减少则可能导致出血倾向，贫血可引起患者乏力、气短等症状，影响生活质量。
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心血管系统不良反应：部分患者在使用阿可替尼过程中可能出现心血管方面的不良反应，如心房颤动、高血压等。心房颤动可导致心悸、头晕等不适，严重时增加血栓栓塞的风险；高血压若控制不佳，可对心、脑、肾等重要器官造成损害。
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感染相关不良反应：由于阿可替尼对免疫系统的影响，患者感染的发生率有所增加。常见的感染包括上呼吸道感染、肺炎等，严重感染可能危及患者生命。
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胃肠道不良反应：胃肠道不适也是阿可替尼治疗中较为常见的不良反应，表现为腹泻、恶心、呕吐、腹痛等。这些症状可能影响患者的营养摄入和生活状态，降低治疗依从性。
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其他不良反应：还可能出现如疲劳、肌肉骨骼疼痛、皮疹等不良反应，虽然这些不良反应相对血液学和心血管系统不良反应而言，严重程度可能较低，但也会对患者的生活质量产生一定影响。
三、阿可替尼治疗相关不良反应的管理策略
（一）血液学不良反应的管理
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监测与评估：在阿可替尼治疗开始前，应进行全血细胞计数（CBC）作为基线评估。治疗期间，定期（如每 2-4 周）复查 CBC，密切监测中性粒细胞计数的变化。当中性粒细胞绝对值（ANC）＜1.0×10⁹/L 时，应考虑为中性粒细胞减少。
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处理措施：对于轻度中性粒细胞减少（ANC 1.0-1.5×10⁹/L），可继续使用阿可替尼，同时密切观察患者有无感染症状，加强卫生宣教，如勤洗手、避免接触感染源等。若中性粒细胞减少程度为中度（ANC 0.5-1.0×10⁹/L），可考虑暂停阿可替尼治疗，直至 ANC≥1.0×10⁹/L，再以原剂量或减量（如减少 25%）恢复治疗。对于重度中性粒细胞减少（ANC＜0.5×10⁹/L），应立即暂停阿可替尼治疗，并给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等支持治疗，待 ANC 恢复至≥1.0×10⁹/L 后，再考虑以适当减量（如减少 25%-50%）恢复阿可替尼治疗。在恢复治疗过程中，需密切监测 ANC 变化，若再次出现严重中性粒细胞减少，可考虑进一步调整剂量或停药。
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监测与评估：同样在治疗前进行 CBC 作为基线，治疗期间定期复查。当血小板计数＜100×10⁹/L 时，可诊断为血小板减少。
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处理措施：轻度血小板减少（血小板计数 75-100×10⁹/L），可继续阿可替尼治疗，同时观察有无出血表现，如皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血等，避免使用抗血小板和抗凝药物。若血小板减少为中度（血小板计数 50-75×10⁹/L），应暂停阿可替尼治疗，直至血小板计数≥75×10⁹/L，恢复治疗时可考虑减量（如减少 25%）。对于重度血小板减少（血小板计数＜50×10⁹/L），需立即暂停阿可替尼治疗，必要时输注血小板进行支持治疗，待血小板计数恢复至≥75×10⁹/L 后，以适当减量（如减少 25%-50%）恢复阿可替尼治疗，并密切监测血小板计数变化。
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监测与评估：通过定期检测血红蛋白（Hb）水平评估贫血情况。成年男性 Hb＜130g/L，成年女性 Hb＜120g/L 可诊断为贫血。
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处理措施：对于轻度贫血（Hb 100-120g/L），可继续阿可替尼治疗，建议患者加强营养，必要时补充铁剂、维生素 B₁₂和叶酸等造血原料。若贫血为中度（Hb 80-100g/L），可根据患者症状决定是否暂停阿可替尼治疗，同时进一步查找贫血原因，如是否存在失血、溶血等情况。对于症状明显的中度贫血或重度贫血（Hb＜80g/L），应暂停阿可替尼治疗，可考虑输血治疗以改善贫血症状，待 Hb 有所改善后，再以适当减量恢复阿可替尼治疗。
（二）心血管系统不良反应的管理
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监测与评估：在阿可替尼治疗前，应评估患者的心血管病史，包括是否存在心房颤动等心律失常。治疗期间，密切观察患者有无心悸、胸闷、头晕等症状，对于高危患者（如有心血管疾病史、高龄等），可考虑进行动态心电图监测。
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处理措施：一旦确诊心房颤动，应根据患者的具体情况进行综合管理。对于症状较轻、心室率控制良好的患者，可在控制心室率（如使用 β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等）的基础上，继续阿可替尼治疗，但需密切监测病情变化。对于症状严重或伴有血流动力学不稳定的患者，应暂停阿可替尼治疗，积极进行复律治疗（如药物复律或电复律），并给予抗凝治疗以预防血栓栓塞并发症。待病情稳定后，再重新评估是否继续使用阿可替尼，若继续使用，需加强心血管监测。
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监测与评估：治疗前应测量患者的血压作为基线，治疗期间定期监测血压，建议每次就诊时均测量血压。若收缩压≥140mmHg 和 / 或舒张压≥90mmHg，可诊断为高血压。
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处理措施：对于血压轻度升高（收缩压 140-159mmHg 或舒张压 90-99mmHg）的患者，可在生活方式干预（如低盐饮食、适量运动、戒烟限酒等）的基础上，继续阿可替尼治疗，并密切监测血压变化。若血压控制不佳或升高至中度（收缩压 160-179mmHg 或舒张压 100-109mmHg），应启动降压药物治疗，可选择血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻滞剂等降压药物，同时暂停阿可替尼治疗，直至血压控制稳定（收缩压＜140mmHg 且舒张压＜90mmHg）后，再以原剂量或适当减量恢复阿可替尼治疗。对于重度高血压（收缩压≥180mmHg 或舒张压≥110mmHg），应立即暂停阿可替尼治疗，积极进行降压治疗，将血压控制在安全范围内，待血压稳定后，谨慎评估是否继续使用阿可替尼，必要时调整治疗方案。
（三）感染相关不良反应的管理
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预防措施：在阿可替尼治疗期间，应加强感染预防措施。建议患者保持良好的个人卫生习惯，如勤洗手、避免前往人员密集场所、佩戴口罩等。对于高风险患者（如年龄较大、存在免疫功能低下等情况），可考虑接种流感疫苗、肺炎疫苗等预防感染。
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监测与评估：密切观察患者有无发热、咳嗽、咳痰、咽痛等感染症状，定期检查血常规、C 反应蛋白等炎症指标。对于出现感染症状的患者，应及时进行病原体检测，如痰培养、血培养等，以明确感染类型。
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处理措施：一旦确诊感染，应根据病原体类型和感染严重程度进行针对性治疗。对于轻度感染，如普通上呼吸道感染，可在给予对症治疗（如解热镇痛药、止咳祛痰药等）的同时，继续阿可替尼治疗。对于中度感染，如肺炎等，应暂停阿可替尼治疗，给予有效的抗感染治疗（如使用抗生素、抗病毒药物等），待感染控制后，再以原剂量或适当减量恢复阿可替尼治疗。对于严重感染，如败血症等，应立即暂停阿可替尼治疗，积极进行抗感染治疗，并给予支持治疗，如吸氧、补液等，待感染完全控制、病情稳定后，重新评估是否继续使用阿可替尼。
（四）胃肠道不良反应的管理
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监测与评估：详细询问患者腹泻的频率、程度、性状等情况，评估腹泻对患者生活质量的影响。若患者出现排便次数增多（较基线增加≥3 次 / 天）且粪便性状改变（如稀便、水样便等），可诊断为腹泻。
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处理措施：对于轻度腹泻（排便次数较基线增加 3-4 次 / 天），可通过饮食调整（如避免食用辛辣、油腻、刺激性食物，增加膳食纤维摄入等）和补充水分及电解质进行管理，同时可给予蒙脱石散等止泻药物，继续阿可替尼治疗。若腹泻为中度（排便次数较基线增加 5-6 次 / 天），可暂停阿可替尼治疗，给予止泻药物（如洛哌丁胺等），必要时进行静脉补液以纠正水、电解质紊乱，待腹泻症状缓解（排便次数较基线增加＜3 次 / 天）后，以原剂量或适当减量恢复阿可替尼治疗。对于重度腹泻（排便次数较基线增加≥7 次 / 天或伴有脱水、电解质紊乱等严重并发症），应立即暂停阿可替尼治疗，住院进行积极治疗，包括静脉补液、纠正电解质紊乱、使用止泻药物等，待腹泻症状完全缓解后，谨慎评估是否继续使用阿可替尼，若继续使用，需密切观察腹泻复发情况。
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监测与评估：观察患者恶心、呕吐的发生频率、严重程度及与进食的关系等。根据恶心、呕吐对患者进食和生活的影响进行评估。
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处理措施：对于轻度恶心、呕吐，可通过调整饮食（如少食多餐、避免进食过饱、选择清淡易消化食物等）和给予止吐药物（如甲氧氯普胺等）进行缓解，继续阿可替尼治疗。若恶心、呕吐为中度，可暂停阿可替尼治疗，给予更强效的止吐药物（如 5 - 羟色胺受体拮抗剂，如昂丹司琼等），必要时可考虑静脉补液以维持营养和水分平衡，待症状缓解后，以原剂量或适当减量恢复阿可替尼治疗。对于重度恶心、呕吐，导致患者无法进食或出现脱水等严重并发症时，应立即暂停阿可替尼治疗，住院进行治疗，包括静脉补液、补充营养、使用多种止吐药物联合治疗等，待症状明显改善后，重新评估是否继续使用阿可替尼。
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监测与评估：了解患者腹痛的部位、性质、程度、持续时间以及是否伴有其他症状（如腹泻、呕吐、发热等）。通过体格检查、腹部超声等检查评估腹痛原因。
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处理措施：对于轻度腹痛，可给予对症治疗，如局部热敷、使用解痉药物（如匹维溴铵等），继续阿可替尼治疗。若腹痛为中度，应暂停阿可替尼治疗，进一步检查明确腹痛原因，针对病因进行治疗，如存在胃肠道感染给予抗感染治疗等，待腹痛缓解后，以原剂量或适当减量恢复阿可替尼治疗。对于重度腹痛或伴有严重并发症（如肠梗阻、肠穿孔等），应立即暂停阿可替尼治疗，紧急进行相应的外科或内科治疗，待病情稳定后，谨慎评估是否继续使用阿可替尼。
（五）其他不良反应的管理
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疲劳：建议患者保证充足的休息和睡眠，合理安排活动和休息时间，避免过度劳累。可适当进行有氧运动，如散步、瑜伽等，有助于提高身体耐力和缓解疲劳。若疲劳症状严重影响患者生活质量，可考虑暂停阿可替尼治疗，待症状改善后，以适当减量恢复治疗。
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肌肉骨骼疼痛：对于轻度疼痛，可通过局部热敷、按摩等物理治疗缓解症状，同时可给予非甾体类抗炎药（如布洛芬等）止痛治疗，继续阿可替尼治疗。若疼痛为中度或重度，应暂停阿可替尼治疗，进一步评估疼痛原因，必要时可请专科医生会诊，给予更有效的止痛治疗，待疼痛缓解后，再考虑以适当减量恢复阿可替尼治疗。
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皮疹：对于轻度皮疹，如表现为散在的红斑、丘疹等，可外用糖皮质激素软膏（如氢化可的松软膏等）进行治疗，同时保持皮肤清洁干燥，避免搔抓，继续阿可替尼治疗。若皮疹为中度（如皮疹范围较广、伴有瘙痒等不适），可暂停阿可替尼治疗，给予口服抗组胺药物（如氯雷他定等）和外用药物联合治疗，待皮疹明显改善后，以适当减量恢复阿可替尼治疗。对于重度皮疹（如出现剥脱性皮炎等严重情况），应立即暂停阿可替尼治疗，住院进行治疗，给予糖皮质激素等药物系统治疗，待皮疹完全消退后，谨慎评估是否继续使用阿可替尼。
四、总结与展望
阿可替尼在血液系统恶性肿瘤治疗中具有重要地位，但其治疗相关不良反应需要临床医生高度重视。通过实施本专家共识中规范的不良反应管理策略，能够有效降低不良反应的严重程度，提高患者的治疗耐受性和生活质量，确保阿可替尼治疗的顺利进行。未来，随着临床研究的不断深入和实践经验的积累，有望进一步优化阿可替尼不良反应的管理方法，同时探索新的治疗手段和药物，以减轻患者的痛苦，为血液系统恶性肿瘤患者带来更好的治疗效果和生存获益。