一、引言
地中海贫血（简称地贫）是一种常染色体隐性遗传性溶血性贫血，因最早在地中海地区被发现而得名。全球约有 1.67 亿人携带地贫基因，是全球分布最广、累及人群最多的单基因遗传病之一。在中国，长江以南地区，如广东、广西、海南、云南、贵州等地为高发区。地贫严重影响患者的健康和生活质量，给家庭和社会带来沉重负担。通过有效的携带者筛查及防控措施，可显著降低重型地贫患儿的出生，提高人口素质。为规范地贫携带者筛查及防控工作，特制定本专家共识。
二、地中海贫血的遗传学基础与发病机制
（一）遗传学基础
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α- 地中海贫血：α- 地中海贫血主要是由于 α- 珠蛋白基因缺失或突变所致。人类 α- 珠蛋白基因簇位于 16 号染色体短臂（16p13.3），包含 2 个 α- 珠蛋白基因（α1 和 α2）。常见的 α- 地中海贫血基因缺失类型有东南亚型（--SEA）、右侧缺失型（-α3.7）和左侧缺失型（-α4.2）等。非缺失型 α- 地中海贫血则由 α- 珠蛋白基因突变引起，如 Hb Constant Spring（Hb CS）、Hb Quong Sze（Hb QS）等突变类型。α- 地中海贫血基因缺失或突变的数目不同，导致 α- 珠蛋白链合成减少或缺乏的程度各异，从而产生不同的临床表型。
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β- 地中海贫血：β- 地中海贫血是由 β- 珠蛋白基因点突变或少数基因缺失引起。人类 β- 珠蛋白基因簇位于 11 号染色体短臂（11p15.5），只有 1 个 β- 珠蛋白基因。目前已发现的 β- 地中海贫血基因突变类型超过 200 种，在中国常见的突变类型有 CD41-42（-TTCT）、IVS-II-654（C→T）、-28（A→G）、CD71-72（+A）、CD17（A→T）等。β- 珠蛋白基因突变影响 β- 珠蛋白链的正常合成，使 α- 珠蛋白链与 β- 珠蛋白链的合成比例失衡，导致红细胞形态和功能异常。
（二）发病机制
正常情况下，人体红细胞中的血红蛋白由 2 条 α- 珠蛋白链和 2 条 β- 珠蛋白链组成（HbA，α₂β₂）。在地贫患者中，由于 α- 或 β- 珠蛋白基因缺陷，导致相应的珠蛋白链合成减少或缺乏。在 α- 地中海贫血中，α- 珠蛋白链合成不足，过剩的 β- 珠蛋白链可形成 β₄（HbH），HbH 不稳定，易发生沉淀，形成包涵体，导致红细胞膜受损，红细胞寿命缩短，从而引起溶血。在 β- 地中海贫血中，β- 珠蛋白链合成减少，过剩的 α- 珠蛋白链在红细胞内聚集，形成不可溶性的 α- 链包涵体，破坏红细胞膜的稳定性，导致红细胞在骨髓内和外周血中过早破坏，引发贫血。此外，地贫患者的红细胞还存在膜异常、氧化应激增加等问题，进一步加重了溶血和贫血的程度。
三、地中海贫血携带者筛查策略
（一）筛查人群与时机
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婚前筛查：婚前筛查是地贫防控的重要环节。建议所有计划结婚的人群，尤其是高发地区的人群，在婚前进行地贫筛查。通过婚前筛查，可使双方了解自己的地贫基因携带情况，为婚后生育提供科学指导，避免重型地贫患儿的出生。
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孕前筛查：对于未进行婚前筛查的夫妇，孕前筛查是弥补这一环节的重要措施。孕前筛查可在夫妇准备怀孕前 3-6 个月进行，以便有足够的时间进行基因诊断和遗传咨询，制定合理的生育计划。
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孕期筛查：对于在婚前和孕前均未进行地贫筛查的孕妇，应在孕期尽早进行筛查，最好在孕早期（12 周前）进行。孕期筛查有助于及时发现地贫基因携带夫妇，为后续的产前诊断和干预提供时间。
（二）筛查方法
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血常规：血常规是地贫筛查的首选方法。地贫基因携带者常表现为小细胞低色素性贫血，其平均红细胞体积（MCV）和平均红细胞血红蛋白含量（MCH）通常降低。一般认为，MCV＜82fl 和 / 或 MCH＜27pg 时，应高度怀疑地贫基因携带，需进一步进行血红蛋白电泳或基因检测。但需注意，缺铁性贫血等其他疾病也可导致 MCV 和 MCH 降低，因此血常规结果异常时，需结合临床症状、病史及其他检查结果进行综合判断。
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血红蛋白电泳：血红蛋白电泳可检测血红蛋白的类型及含量，是诊断地贫的重要筛查方法之一。正常成人血红蛋白主要为 HbA（α₂β₂），含量约为 95%-97%，少量为 HbA₂（α₂δ₂），含量约为 2%-3%，还有微量的 HbF（α₂γ₂）。在 β- 地中海贫血携带者中，HbA₂水平常升高，一般大于 3.5%；在 α- 地中海贫血携带者中，HbA₂水平通常正常或降低。此外，血红蛋白电泳还可检测出异常血红蛋白，如 HbH、HbCS 等，有助于进一步明确地贫的类型。但血红蛋白电泳也存在一定局限性，对于一些非缺失型 α- 地中海贫血或罕见的 β- 地中海贫血基因突变，可能无法准确检测。
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基因检测：基因检测是确诊地贫基因携带的金标准。当血常规和血红蛋白电泳筛查结果提示地贫可能时，应进行基因检测以明确诊断。目前常用的基因检测技术包括 Gap-PCR、反向点杂交（RDB）、基因测序等。Gap-PCR 主要用于检测常见的 α- 地中海贫血基因缺失类型；RDB 可同时检测多种常见的 α- 和 β- 地中海贫血基因突变；基因测序则可检测所有已知和未知的地贫基因突变类型，具有更高的准确性和全面性，但成本相对较高。在实际工作中，可根据当地地贫基因谱特点和实验室条件，选择合适的基因检测方法。对于高风险人群，如夫妇双方均为地贫基因携带者或有地贫家族史的人群，建议直接进行基因检测，以便更准确地评估生育风险。
四、地中海贫血防控措施
（一）遗传咨询
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遗传咨询的重要性：遗传咨询是地贫防控的关键环节之一。通过遗传咨询，专业人员可以向地贫基因携带者及其家属详细介绍地贫的遗传方式、临床表现、诊断方法、防治措施以及生育风险等相关知识，帮助他们了解疾病，消除恐惧和误解，做出科学合理的生育决策。
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遗传咨询的内容与流程：遗传咨询通常由经过专业培训的遗传咨询师或临床医生进行。首先，详细询问家族史、病史、生育史等信息，绘制家系图谱，明确家族中地贫的遗传模式。然后，根据夫妇双方的地贫基因检测结果，评估其生育重型地贫患儿的风险。对于高风险夫妇，向其介绍产前诊断的方法、时机、风险及意义，帮助他们选择合适的产前诊断方式。同时，还应提供心理支持和社会资源信息，帮助夫妇应对可能面临的心理压力和经济负担。在遗传咨询过程中，应充分尊重夫妇的自主选择权，遵循知情同意原则，确保他们在充分了解相关信息的基础上做出决策。
（二）产前诊断
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产前诊断的指征：对于夫妇双方均为地贫基因携带者，无论何种类型的地贫，均有生育重型地贫患儿的风险，应进行产前诊断。具体来说，夫妇双方均为 α- 地中海贫血基因携带者，有 1/4 的概率生育 Hb Bart's 水肿胎儿（一种致死性重型 α- 地中海贫血）；夫妇双方均为 β- 地中海贫血基因携带者，有 1/4 的概率生育重型 β- 地中海贫血患儿。此外，对于曾生育过重型地贫患儿或有地贫家族史的高风险夫妇，也应进行产前诊断。
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绒毛取样术：一般在孕 11-13⁺⁶周进行。通过超声引导，经阴道或腹部穿刺获取绒毛组织，进行基因检测。绒毛取样术可早期明确胎儿的地贫基因类型，但有引起流产、感染等并发症的风险，发生率约为 0.5%-1%。
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羊膜腔穿刺术：通常在孕 16-22 周进行。在超声引导下，经腹部穿刺抽取羊水，获取胎儿脱落细胞，进行基因检测。羊膜腔穿刺术是目前应用最广泛的产前诊断方法之一，安全性较高，并发症发生率约为 0.5%。
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脐带血穿刺术：多在孕 22 周后进行。在超声引导下，经腹部穿刺抽取胎儿脐带血，进行基因检测。脐带血穿刺术可获取胎儿的血液样本，检测结果更准确，但操作难度较大，并发症发生率相对较高，约为 1%-2%，可能导致胎儿丢失、出血、感染等风险。
（三）防控流程的优化与质量控制
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优化防控流程：建立完善的地贫防控服务网络，加强婚前保健、孕前保健、孕期保健、产前诊断及新生儿疾病筛查等多部门之间的协作与沟通，实现信息共享和无缝对接。简化筛查和诊断流程，缩短等待时间，提高服务效率。例如，对于初筛阳性的夫妇，可建立绿色通道，优先安排基因检测和遗传咨询；对于需要进行产前诊断的孕妇，应及时预约检查时间，确保在合适的孕周内完成诊断。
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质量控制：加强实验室质量控制，确保筛查和诊断结果的准确性。定期对实验室检测设备进行校准和维护，参加室间质量评价活动，规范实验操作流程，提高检测人员的技术水平。同时，对遗传咨询和产前诊断服务进行质量评估，通过患者满意度调查、病例随访等方式，及时发现问题并进行改进，不断提高防控服务质量。此外，还应加强对防控工作的监督管理，建立健全质量控制体系和监督机制，确保各项防控措施落到实处。
五、地中海贫血携带者筛查及防控的社会与经济效益
（一）社会效益
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降低出生缺陷率：通过广泛开展地贫携带者筛查及防控工作，可有效降低重型地贫患儿的出生，减少因出生缺陷给家庭和社会带来的痛苦和负担，提高人口素质，促进社会和谐发展。
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提高公众健康意识：在筛查及防控过程中，通过宣传教育，可提高公众对遗传病的认识和健康意识，增强自我保健能力，促进全社会对遗传病防治工作的关注和支持。
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减少社会歧视：随着地贫防控工作的推进，公众对疾病的了解逐渐加深，有助于减少对患者及其家庭的社会歧视，营造关爱和包容的社会氛围。
（二）经济效益
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节约医疗成本：重型地贫患儿需要长期输血、祛铁治疗，医疗费用高昂。通过防控措施避免重型地贫患儿的出生，可显著节约医疗资源，减少家庭和社会的医疗支出。据估算，每预防 1 例重型地贫患儿出生，可节约医疗费用数十万元甚至上百万元。
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提高劳动生产力：减少重型地贫患儿的出生，可使更多的人口保持健康，参与社会劳动，提高劳动生产力，促进经济发展。同时，也可减轻因照顾患者给家庭带来的经济负担，使家庭能够将更多的资源投入到生产和生活中。
六、总结与展望
地中海贫血携带者筛查及防控工作对于降低重型地贫患儿出生、提高人口素质具有重要意义。通过完善的筛查策略、有效的防控措施以及多部门的协作配合，已取得了显著成效。然而，目前仍面临一些挑战，如部分地区筛查覆盖率低、基层防控能力不足、防控工作的可持续性有待加强等。未来，应进一步加大宣传教育力度，提高公众对遗传病的认识和参与筛查的积极性；加强基层医疗卫生机构的能力建设，提高筛查和诊断技术水平；完善防控服务网络，优化防控流程，加强质量控制；探索多元化的防控模式，提高防控工作的可持续性。同时，随着基因诊断技术、基因治疗技术等的不断发展，有望为地贫的防控和治疗带来新的突破，为广大地贫患者及其家庭带来更多希望。