2023 ENETS 指南：消化神经内分泌癌（NEC）核心解读
发布信息：2023 年 2 月由欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）发布，发表于Journal of Neuroendocrinology，聚焦消化系统神经内分泌癌（NEC，G3 低分化，Ki‑67 通常 > 55%），区别于高 / 中分化神经内分泌肿瘤（NET G1/G2/G3），以 10 大核心临床问题（CQ）+GRADE 证据等级 + 推荐强度构建，强调多学科（MDT）、精准分期与分层治疗，改善预后（转移性 NEC 中位 OS 仅 11–12 个月）。
一、核心定义与诊断规范（CQ1–3）
1. 关键定义（必区分）
|
类别 |
核心特征 |
Ki‑67 指数 |
鉴别要点 |
|
消化 NEC |
低分化、高级别、侵袭性强 |
>55%（多数 > 80%） |
坏死多、核分裂高，常伴远处转移 |
|
NET G3 |
中分化、Ki‑67 20%–55% |
20%–55% |
形态较规则，预后优于 NEC |
|
MiNEN |
混合神经内分泌 + 非神经内分泌癌（如腺癌） |
按 NEC 组分判定 |
需分别评估两组分分级与分期 |
2. 病理诊断金标准（强推荐，证据 A）
-
必检项目：HE 形态 + Synaptophysin（Syn）+Chromogranin A（CgA）+Ki‑67；
-
补充检测：INSM1（敏感性更高）、CD56、TTF‑1（肺源性鉴别）、p53、RB1（NEC 常缺失 / 突变）；
-
关键提示：Ki‑67 必须计数热点区域，避免低估；MiNEN 需分别报告两组分比例与分级。
3. 分期与影像学评估（强推荐，证据 A/B）
-
分期：采用AJCC/UICC 8 版（同消化腺癌，但 NEC 预后更差）；
-
必做检查：胸 / 腹 / 盆增强 CT + 骨扫描；
-
优选检查：68Ga‑DOTATATE PET‑CT（评估 NET 组分 / 转移灶，尤其 MiNEN）、18F‑FDG PET‑CT（NEC 高代谢，评估全身转移）；
-
特殊部位：胃 / 十二指肠 NEC 加做EUS（评估浸润深度 + 淋巴结）；结直肠 NEC 加做肠镜 + 活检。
4. 生物标志物与分子检测（弱推荐，证据 C）
-
必检：CgA、NSE（疗效监测，非诊断金标准）；
-
可选（有条件单位）：NGS panel（检测 TP53、RB1、BRCA1/2、MSI/MMR、TMB、HER2、NTRK、FGFR 等），指导靶向 / 免疫治疗；
-
提示：SSTR 表达（SSTR2A IHC）仅用于评估 PRRT 可行性，不用于 NEC 一线治疗决策。
二、分期特异性治疗推荐（CQ4–8）
1. 局限性消化 NEC（cT1–4N0–1M0，可切除）
（1）手术治疗（强推荐，证据 A）
-
根治性切除 + 区域淋巴结清扫（同对应部位腺癌，如胃癌 D2、结直肠癌 D3）；
-
禁忌：远处转移、严重合并症、无法 R0 切除；
-
关键：术前必须完善全身分期（FDG+DOTATATE PET‑CT），排除隐匿转移。
（2）术后辅助治疗（弱推荐，证据 B）
-
高危人群（pT3–4、N+、R1/R2、Ki‑67>80%、脉管 / 神经侵犯）：依托泊苷 + 铂类（EP/EC） 4–6 周期；
-
低危人群（pT1–2N0M0、R0、Ki‑67 55%–80%）：可随访，不常规辅助；
-
不推荐：术后放疗（除非局部切缘阳性 / 残留，弱推荐，证据 C）。
2. 局部晚期不可切除 / 区域性转移（cT4N+M0，无远处转移）
-
首选：同步放化疗（放疗 50.4–54Gy+EP/EC）（强推荐，证据 B）；
-
备选：新辅助化疗（EP/EC 2–3 周期）→ 评估手术（降期后 R0 切除获益，弱推荐，证据 C）；
-
不推荐：单纯放疗 / 单纯化疗。
3. 转移性消化 NEC（M1，一线治疗，强推荐，证据 A）
-
标准方案：依托泊苷 + 卡铂（EC） 或 依托泊苷 + 顺铂（EP） 6 周期；
-
优选 EC（耐受性更好，适合老年 / 合并症患者）；
-
疗效：ORR≈40%–50%，PFS≈4–5 个月，OS≈11–12 个月；
-
替代方案（不耐受铂类）：伊立替康 + 氟尿嘧啶类（FOLFIRI）（弱推荐，证据 B）；
-
不推荐：SSA（生长抑素类似物）、PRRT（肽受体放射性核素治疗）作为一线（仅用于 SSTR 高表达、化疗进展后，弱推荐，证据 C）。
4. 转移性 NEC 二线及后线治疗（CQ7，弱推荐，证据 B/C）
|
治疗线数 |
推荐方案 |
适用人群 |
证据等级 |
|
二线 |
FOLFIRI（伊立替康 + 5‑FU/LV） |
铂类 + 依托泊苷进展 |
B |
|
|
紫杉醇类（白蛋白结合型紫杉醇 / 紫杉醇） |
不耐受 FOLFIRI |
C |
|
三线及后线 |
靶向治疗（HER2 阳性：曲妥珠单抗 + 化疗；NTRK 融合：拉罗替尼 / 恩曲替尼；BRCA 突变：奥拉帕利） |
分子检测阳性 |
C |
|
|
免疫治疗（PD‑1/PD‑L1 抑制剂） |
MSI‑H/dMMR、TMB‑H（≥10 mut/Mb） |
C |
|
|
PRRT |
SSTR2A 高表达（IHC 2+–3+） |
C |
-
关键提示：免疫单药在 biomarker 未选择人群中疗效极差，不常规推荐；后线优先入组临床试验。
5. 特殊类型：混合性神经内分泌 - 非神经内分泌肿瘤（MiNEN）
-
治疗原则：按恶性程度更高的组分决策（NEC 组分优先）；
-
可切除：根治性手术 + 辅助化疗（EP/EC）；
-
转移性：一线 EP/EC，后线参考 NEC + 腺癌双重策略（如 FOLFIRI± 靶向）。
三、症状管理与支持治疗（CQ9，强推荐，证据 B）
-
类癌综合征（罕见，NEC 多无功能）：SSA（奥曲肽 / 兰瑞肽）控制潮红 / 腹泻，必要时加用干扰素 α；
-
梗阻 / 出血：内镜支架 / 扩张、姑息放疗（30Gy/10Fr）、介入栓塞；
-
骨髓抑制：G‑CSF 预防 / 治疗（铂类 + 依托泊苷方案，中性粒细胞减少风险高）；
-
营养支持：肠内营养优先，必要时肠外营养，纠正贫血 / 低蛋白血症；
-
疼痛管理：按 WHO 三阶梯止痛，必要时神经阻滞 / 姑息放疗。
四、随访与预后评估（CQ10，强推荐，证据 B）
1. 随访方案
|
分期 |
随访频率 |
检查项目 |
|
局限性术后（R0） |
前 2 年：每 3 个月；3–5 年：每 6 个月；5 年后：每年 |
体格检查 + CgA/NSE + 胸 / 腹 / 盆 CT；必要时 FDG PET‑CT |
|
转移性（化疗中 / 后） |
每 2–3 个月 |
同上 + 疗效评估（RECIST 1.1） |
|
局部晚期放化疗后 |
每 3 个月 ×2 年，之后同术后 |
同上 + 内镜（食管 / 胃 / 结直肠） |
2. 预后分层核心因素
-
不良预后：Ki‑67>80%、远处转移、RB1/p53 双缺失、低白蛋白、ECOG PS≥2；
-
良好预后：局限性病变、R0 切除、Ki‑67 55%–80%、无淋巴结转移。
五、核心推荐速记（临床速用）
-
先分型：NEC（Ki‑67>55%）≠NET G3（20%–55%），病理必须 Syn+CgA+Ki‑67+INSM1；
-
先分期：CT+FDG PET‑CT（必选）+DOTATATE PET‑CT（可选），排除隐匿转移；
-
可切除必手术：根治性切除 + 淋巴结清扫，高危术后辅助 EP/EC；
-
转移一线：EC/EP（首选卡铂），二线 FOLFIRI，后线按分子标志物选择靶向 / 免疫 / PRRT；
-
免疫慎单药：仅 MSI‑H/dMMR/TMB‑H 人群获益，未选择人群不推荐；
-
全程 MDT：消化内科 + 肿瘤内科 + 外科 + 病理 + 影像 + 核医学，共同决策。