2020 EHA意见书：血液病的个体化治疗

一、核心定位与目标

• 核心理念：从 “一刀切” 化疗转向基于患者个体生物学特征的精准治疗，目标是提高疗效、降低毒性、改善长期生存与生活质量。
• 适用范围：覆盖急性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增殖性肿瘤等主要血液系统恶性疾病。

二、个体化治疗的四大支柱

1. 精准诊断：分子与免疫分型（个体化基础）

• 必做检测
  • 染色体核型分析：识别易位（如 Ph+、t (8;21)、inv (16)）、复杂核型等预后标志物。
  • 分子生物学检测：融合基因（BCR-ABL1、PML-RARα、ETV6-RUNX1）、基因突变（NPM1、FLT3-ITD、TP53、NRAS/KRAS、IDH1/2）、拷贝数变异。
  • 免疫表型：流式细胞术明确白血病 / 淋巴瘤细胞谱系与分化阶段，筛选治疗靶点（如 CD19、CD20、CD38、BCMA）。
   
• 分层原则：按遗传学风险（低 / 中 / 高危）、临床特征（年龄、体能、合并症）、治疗反应综合分层，指导方案选择。

2. 动态监测：MRD 与克隆演变（疗效与复发预警）

• MRD（微小残留病）：用多参数流式、数字 PCR 或 NGS 定量，10⁻⁴~10⁻⁶水平检测残留病灶，是预后最强独立指标。
  • 诱导 / 巩固后 MRD 阴性：提示深度缓解，可降低移植强度或延长维持。
  • MRD 阳性 / 上升：提示复发风险高，需早期干预（强化、靶向、免疫、移植）。
   
• 克隆演变监测：治疗中 / 后用 NGS 追踪克隆变化，识别耐药突变，指导换药 / 联合策略。

3. 分层治疗：靶向、免疫、移植与化疗的个体化组合

（1）急性髓系白血病（AML）

• 低危（NPM1mut、CEBPA 双突变、t (8;21)/inv (16)）：
  • 年轻：标准诱导 + 中大剂量 Ara-C 巩固，MRD 阴性者可避免移植。
  • 老年 / 不耐受：去甲基化药物（HMA）+ 维奈克拉，低强度、高缓解率。
   
• 中危：
  • 年轻：诱导 + 巩固，MRD 阳性者优先异基因移植。
  • 老年：HMA± 靶向（FLT3、IDH 抑制剂）。
   
• 高危（复杂核型、TP53mut、FLT3-ITD 高等位基因比）：
  • 年轻：强化诱导 + 异基因移植一线，联合 FLT3/IDH 抑制剂。
  • 老年 / 复发：靶向 + 免疫（如维奈克拉 + HMA+CD47 单抗），桥接移植或姑息。
   

（2）急性淋巴细胞白血病（ALL）

• B-ALL：
  • Ph+：TKI（伊马替尼 / 达沙替尼 / 普纳替尼）+ 化疗，MRD 阴性者可延长 TKI 维持，减少移植。
  • Ph-like：用 JAK/ABL 抑制剂。
  • 复发 / 难治：CD19/CD22 CAR-T、双特异性抗体（贝林妥欧单抗），桥接移植ASH。
   
• T-ALL：
  • 常规化疗 +奈拉滨，复发者用CD5/CD7 CAR-T或移植。
   

（3）淋巴瘤

• 弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）：
  • 按 ** 细胞起源（GCB/ABC）、MYC/BCL2/BCL6 重排（双打击 / 三打击）** 分层。
  • 标准：R-CHOP；高危 / 双打击：DA-EPOCH-R、自体 / 异基因移植；复发：CAR-T、双抗、ADCASH。
   
• 滤泡淋巴瘤（FL）：
  • 低负荷 / 无症状：观察等待；进展：抗 CD20± 化疗 / 来那度胺；复发：PI3K 抑制剂、EZH2 抑制剂、CAR-T。
   

（4）多发性骨髓瘤（MM）

• 按 **R-ISS 分期、染色体（1q21 扩增、17p-、t (4;14)）、基因（TP53、KRAS）** 分层。
• 诱导：蛋白酶体抑制剂（硼替佐米 / 伊沙佐米）+ 免疫调节剂（来那度胺 / 泊马度胺）+ 抗 CD38 单抗三 / 四联。
• 巩固 / 维持：来那度胺 ± 单抗，高危者延长维持或考虑移植。
• 复发：BCMA 靶向（CAR-T、双抗、ADC）、塞利尼索、核输出抑制剂ASH。

4. 个体化支持与长期管理

• 毒性管理：按年龄、器官功能、基因多态性（如 TPMT、UGT1A1）调整化疗剂量，预防 / 治疗骨髓抑制、感染、出血、心脏 / 神经毒性。
• 造血干细胞移植：
  • 异基因移植：用于高危、复发、难治患者，按供者类型、预处理强度、GVHD 预防个体化。
  • 自体移植：用于 MM、淋巴瘤、AML 巩固，MRD 阴性者获益最大。
   
• 长期随访：监测复发、第二肿瘤、器官损伤、生活质量，提供心理与社会支持。

三、实施路径与关键建议

1. 诊断流程标准化：初诊必须完成核型、融合基因、突变谱、免疫表型、MRD 基线，建立分子档案。
2. 多学科协作（MDT）：血液科、病理、分子诊断、移植、放疗、护理、心理专家共同制定方案。
3. 动态调整策略：每疗程后评估疗效 + MRD + 克隆，MRD 驱动治疗升级 / 降级。
4. 真实世界数据（RWD）：积累 RWD，完善分层模型，指导罕见病、老年 / 虚弱患者治疗。
5. 可及性与公平性：推动靶向 / 免疫药物医保覆盖，建立区域精准诊断中心，缩小地区差异。

四、总结与意义