2020 BCSH 指南：毛细胞白血病及变异型毛细胞白血病的诊断和治疗（修订版）

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一、疾病基本特征

经典型毛细胞白血病（cHCL）

• 占淋巴系白血病的 2%，男性多见，中位诊断年龄 58 岁BSH。
• 核心分子特征：几乎 100% 存在 BRAF V600E 突变，为疾病定义性标志BSH。
• 临床特点：乏力（80%）、脾大相关腹痛（25%）、感染（30%）、出血 / 瘀斑（30%），淋巴结肿大少见（17%）。
• 预后：经规范治疗后多数患者可获长期缓解，生存期显著延长BSH。

变异型毛细胞白血病（HCL‑V）

• 发病率为 cHCL 的 1/10，中位诊断年龄 71 岁，更常见于老年男性。
• 分子特征：无 BRAF V600E 突变，常伴 TP53、MAP2K1 突变及 IGHV 未突变。
• 临床特点：多表现为白细胞显著升高（>90%），无单核细胞减少，脾大明显，淋巴结肿大更常见。
• 预后：5 年生存率约 57%，治疗应答率低于 cHCL，尚无明确最优方案BSH。

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二、诊断标准（核心要点）

1. 经典型 cHCL 诊断

（1）形态学

• 外周血 / 骨髓可见毛细胞：胞质有纤细绒毛状突起，核圆 / 椭圆，染色质疏松。
• 骨髓穿刺常呈干抽，活检示弥漫性毛细胞浸润，网状纤维增多。

（2）免疫表型（必查）

• B 细胞标志：CD19、CD20、CD22 阳性。
• 特征性标志：CD11c、CD25、CD103 强阳性（“三联阳性”），CD123、Annexin A1 阳性。
• 排除标志：CD5、CD10 阴性。

（3）分子生物学（确诊关键）

• BRAF V600E 突变阳性（几乎 100%），可通过测序、免疫组化或流式检测BSH。

2. 变异型 HCL‑V 诊断

（1）形态学

• 毛细胞体积更大，核仁明显，绒毛更短 / 稀疏，骨髓浸润更弥漫。

（2）免疫表型

• B 细胞标志阳性，但CD25 弱阳性或阴性，CD103、CD11c 阳性，CD123、Annexin A1 阴性。

（3）分子生物学

• 无 BRAF V600E 突变，常伴 TP53、MAP2K1 突变，IGHV 多为未突变状态。

3. 鉴别诊断

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三、治疗指征（仅在出现以下情况时启动治疗）

• 血细胞减少：Hb<11g/L、PLT<100×10⁹/L、ANC<1×10⁹/L。
• 症状性脾大 / 器官肿大、进行性淋巴细胞增多。
• 全身症状：6 个月内体重下降 > 10%、反复发热、盗汗、严重乏力。
• 反复感染或出血倾向。

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四、治疗方案（分类型推荐）

（一）经典型 cHCL 治疗

1. 初始治疗（一线首选）

• 嘌呤类似物 ± 利妥昔单抗（指南核心推荐）：
  • 克拉屈滨：0.1mg/（kg・d），连续输注 7 天；或 0.14mg/（kg・d），第 1‑5 天输注。
  • 喷司他丁：4mg/m²，每 2 周 1 次，共 3‑6 个周期。
  • 联合利妥昔单抗：可提高完全缓解（CR）率及微小残留病（MRD）阴性率，延长缓解期。
   
• 替代方案：干扰素 α（用于不能耐受嘌呤类似物者）、BRAF 抑制剂（维莫非尼）± 利妥昔单抗（老年 / 体弱患者）。

2. 复发 / 难治治疗

• 缓解期≥2 年复发：克拉屈滨 + 利妥昔单抗再诱导。
• 缓解期 < 2 年或难治：推荐BRAF 抑制剂（维莫非尼 / 达拉菲尼）± 利妥昔单抗，或 BTK 抑制剂（伊布替尼）、抗 CD22 免疫毒素（莫塞妥莫单抗），或参加临床试验。

（二）变异型 HCL‑V 治疗

• 一线：嘌呤类似物（克拉屈滨 / 喷司他丁）± 利妥昔单抗，但 CR 率低于 cHCL。
• 复发 / 难治：推荐临床试验，或尝试 BTK 抑制剂、维奈克拉、化疗联合方案，脾切除可用于症状性脾大患者。

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五、治疗应答评估

1. 评估时间

2. 应答标准

• 完全缓解（CR）：血细胞计数正常，无脾大，骨髓毛细胞 < 5%，MRD 阴性。
• 部分缓解（PR）：血细胞计数改善，脾大缩小≥50%，骨髓毛细胞减少≥50%。
• 疾病稳定（SD）：未达 PR，无疾病进展。
• 疾病进展（PD）：血细胞减少加重、脾大增大、骨髓浸润增加或出现新病灶。

3. MRD 监测

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六、随访与支持治疗

• 缓解期：前 2 年每 3‑6 个月复查血常规、骨髓 + MRD，之后每年 1 次，终身随访。
• 支持治疗：预防感染（肺炎球菌、流感疫苗），粒细胞缺乏时予 G‑CSF，贫血 / 血小板减少时输注支持。