2020 ESMO 慢性淋巴细胞白血病（CLL）临床指南：诊断、治疗与随访要点

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一、诊断（Diagnosis）

1. 核心诊断标准

• 必备条件：外周血单克隆 B 淋巴细胞计数≥5×10⁹/L，且持续≥3 个月；形态学为成熟小淋巴细胞，伴涂抹细胞。
• 免疫表型（流式细胞术）：CD5⁺、CD19⁺、CD20⁽弱⁾、CD23⁺、CD43⁺、CD79b⁽弱⁾、sIg⁽弱⁾，排除套细胞淋巴瘤（CD23⁻、Cyclin D1⁺）。
• SLL 鉴别：淋巴结 / 脾受累为主，外周血 B 细胞＜5×10⁹/L，免疫表型同 CLL。

2. 必做检查

• 基础检查：血常规 + 涂片、生化、LDH、β₂- 微球蛋白、胸部 / 腹部 CT、淋巴结超声、骨髓穿刺 + 活检。
• 分子 / 细胞遗传学：FISH（del(17p)、del(11q)、+12、del(13q)）、IGHV 突变状态、TP53 突变、NOTCH1 突变（预后分层关键）。

3. 分期与预后分层

• 分期系统：采用Rai 分期（0-IV 期）、Binet 分期（A-C 期），评估疾病负荷。
• 预后分层：
  • 低危：Binet A、Rai 0-I、IGHV 突变、无 del (17p)/TP53 突变、无 del (11q)。
  • 中危：Binet B、Rai II、IGHV 未突变、+12。
  • 高危：Binet C、Rai III-IV、del (17p)/TP53 突变、del (11q)、复杂核型。
   

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二、治疗（Treatment）

1. 治疗启动指征（仅症状 / 进展患者需治疗）

• 进行性骨髓衰竭（Hb＜100g/L、PLT＜100×10⁹/L）。
• 巨大淋巴结 / 脾（最长径＞10cm）或快速增大（6 个月内增大＞50%）。
• 症状：乏力、盗汗、体重下降＞10%、反复感染。
• 淋巴细胞倍增时间＜6 个月。

2. 一线治疗推荐（按风险分层）

（1）无 del (17p)/TP53 突变患者

• ** fit 患者（适合强化治疗）**：
  • 首选：BTK 抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼） 单药或联合奥妥珠单抗；或维奈克拉 + 奥妥珠单抗（固定疗程，12 个月）。
  • 备选：FCR（氟达拉滨 + 环磷酰胺 + 利妥昔单抗）、BR（苯达莫司汀 + 利妥昔单抗）（仅 IGHV 突变者）。
   
• ** unfit 患者（不耐受强化治疗）**：
  • 首选：BTK 抑制剂单药（伊布替尼、阿卡替尼）；或维奈克拉单药。
  • 备选：苯丁酸氮芥 + 奥妥珠单抗、单药利妥昔单抗。
   

（2）伴 del (17p)/TP53 突变患者（高危）

• 无论 fit/unfit，首选 BTK 抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼）单药（长期持续治疗）。
• 备选：维奈克拉 + 抗 CD20 单抗、临床试验。

3. 复发 / 难治（R/R）CLL 治疗

• 首选：新一代 BTK 抑制剂（泽布替尼、阿卡替尼）、维奈克拉 + 抗 CD20 单抗。
• 备选：PI3K 抑制剂（艾代拉里斯、度维利司）、异基因造血干细胞移植（唯一治愈手段，适用于年轻高危患者）。

4. 特殊情况处理

• Richter 转化：按侵袭性淋巴瘤治疗（如 R-CHOP、DHAP），联合 BTK 抑制剂，可行移植。
• 自身免疫性血细胞减少：激素、静脉丙种球蛋白，无效者用 BTK 抑制剂 / 利妥昔单抗。

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三、随访（Follow-up）

1. 无症状观察患者（Binet A/Rai 0-I）

• 前 2 年：每 3 个月血常规、体格检查、淋巴结超声。
• 2 年后：每 6 个月复查，每年 1 次 CT、生化、LDH、β₂- 微球蛋白。

2. 治疗中 / 治疗后患者

• 治疗期间：每 2-3 个月评估疗效（血常规、CT、骨髓评估），监测不良反应（BTK 抑制剂：出血、房颤、感染；维奈克拉：肿瘤溶解综合征）。
• 治疗结束后：前 2 年每 3 个月，2-5 年每 6 个月，5 年后每年 1 次复查，终身随访。
• 高危患者（del (17p)/TP53 突变）：缩短随访间隔，每 2-3 个月全面评估。

3. 长期管理要点

• 感染预防：疫苗接种（肺炎球菌、流感、带状疱疹），必要时预防性抗感染。
• 并发症监测：第二肿瘤、心血管事件、自身免疫病。
• 生活方式：避免感染暴露，规律作息，定期心理评估。

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四、指南核心更新与证据级别

• 靶向优先：BTK 抑制剂、维奈克拉取代传统化疗，成为一线主流，证据级别I/A。
• 固定疗程：维奈克拉 + 奥妥珠单抗用于 fit 患者，12 个月疗程，减少长期用药毒性。
• 高危聚焦：del (17p)/TP53 突变患者首选 BTK 抑制剂，不推荐传统化疗。