2024 EBMT临床实践建议：自身免疫性疾病的创新细胞疗法

一、治疗策略与细胞类型

1. 间充质干细胞（MSCs）

• 机制：通过免疫调节（如抑制 Th17 分化、促进 Treg 增殖）、抗炎（分泌 IL-10）和组织修复（分泌血管内皮生长因子）发挥作用。
• 适应症：
  • 克罗恩病：Alofisel®（脂肪来源 MSCs）已获批用于复杂肛周瘘，推荐剂量为 1×10⁶细胞 /kg，每 8 周局部注射一次。
  • 多发性硬化（MS）：静脉输注 UC-MSCs（2×10⁶细胞 /kg）可减少复发率，改善 EDSS 评分。
  • 系统性红斑狼疮（SLE）：UC-MSCs 联合利妥昔单抗可降低抗 dsDNA 抗体水平，改善肾脏病理。
• 监测：每 3 个月评估疾病活动度（如 SLEDAI-2K），同时监测肝功能（MSCs 可能引起轻度转氨酶升高）。

2. CAR-T 细胞疗法

• 机制：靶向清除自身反应性 B 细胞（如 CD19 CAR-T）或调节 T 细胞功能（如 CAR-Treg）。
• 适应症：
  • SLE：CD19 CAR-T（1×10⁶细胞 /kg）可清除 B 细胞，3 个月时 SLEDAI-2K 评分降至 0，补体 C3 恢复正常，且缓解可持续 14-24 个月。
  • 类风湿关节炎（RA）：CD19 CAR-T 联合甲氨蝶呤可降低关节肿胀数，减少抗 CCP 抗体水平。
• 安全性管理：
  • CRS：轻度 CRS（1-2 级）无需治疗，3 级以上需托珠单抗（8mg/kg）联合糖皮质激素。
  • 感染预防：B 细胞耗竭期间每月输注 IVIG（0.4g/kg），预防带状疱疹再激活。

3. 调节性 T 细胞（Tregs）

• 机制：通过抑制效应 T 细胞活化、促进免疫耐受发挥作用。
• 适应症：
  • 1 型糖尿病：体外扩增的多克隆 Tregs（1×10⁶细胞 /kg）可延缓 β 细胞功能衰退，维持 C 肽水平。
  • 移植物抗宿主病（GVHD）：供体来源 Tregs（5×10⁶细胞 /kg）可降低 aGVHD 发生率，改善生存率ebmt.org。
• 挑战：Tregs 在炎症环境中易失能，建议联合 IL-2 / 抗 CD25 抗体增强其稳定性。

二、风险分层与预处理

1. 风险分层标准

• 低风险：单器官受累（如单纯关节型 RA），传统治疗有效。
• 中风险：多器官受累（如 SLE 肾炎），传统治疗部分应答。
• 高风险：危及生命的器官损伤（如 SLE 脑病），或对生物制剂耐药。

2. 预处理方案

• CAR-T 治疗：
  • 淋巴细胞清除：氟达拉滨（25mg/m²/d×3 天）+ 环磷酰胺（500mg/m²/d×3 天），以增强 CAR-T 扩增。
  • 桥接治疗：高肿瘤负荷患者需在单采术前使用利妥昔单抗（375mg/m²）降低 B 细胞数量。
• MSCs 治疗：无需预处理，但需排除活动性感染（如 CMV DNA 阳性）。

三、特殊人群管理

1. 孕妇与哺乳期妇女

• CAR-T 治疗：妊娠期间禁用，哺乳期需暂停母乳喂养至 B 细胞恢复（约 6-12 个月）。
• MSCs 治疗：动物实验显示 UC-MSCs 无致畸性，可在产科医生指导下用于难治性妊娠相关 ADs（如复发性流产）。

2. 老年患者

• CAR-T 治疗：年龄＞65 岁患者需调整预处理剂量（氟达拉滨减至 20mg/m²/d），并预防性使用右雷佐生保护心脏ebmt.org。
• MSCs 治疗：优先选择局部给药（如关节腔注射），减少静脉输注引起的肺栓塞风险。

3. 肾功能不全

• CAR-T 治疗：肌酐清除率＜30mL/min 时，环磷酰胺剂量减至 300mg/m²/d，并监测血药浓度。
• MSCs 治疗：静脉输注时需调整速度（≤1×10⁶细胞 /min），避免加重容量负荷。

四、疗效评估与长期随访

1. 疗效评估指标

• 生物标志物：
  • CAR-T 治疗：治疗后 3 个月检测 CD19+B 细胞计数（应＜0.01×10⁹/L），同时监测抗 CAR 抗体（滴度＞1:100 需调整剂量）。
  • MSCs 治疗：检测血清 sTNFR-Fc 水平（反映炎症活动），每 6 个月行 MRI 评估组织修复。
• 功能评估：
  • MS：每 6 个月行 EDSS 评分，联合脑 MRI 评估新病灶数目。
  • SLE：每 3 个月检测 24 小时尿蛋白定量，肾活检建议每年一次。

2. 长期随访

• 感染监测：
  • CAR-T 治疗：每 2 周检测 CMV DNA，持续至 B 细胞恢复＞0.05×10⁹/L。
  • MSCs 治疗：每 6 个月筛查结核（T-SPOT.TB）和真菌（GM 试验）。
• 免疫重建评估：
  • T 细胞功能：治疗后 6 个月行 PHA 刺激试验，CD4+T 细胞增殖应＞50%。
  • B 细胞亚群：CAR-T 治疗后 12 个月需检测 IgG、IgA、IgM 水平，＜4g/L 时启动 IVIG 替代治疗。

五、争议与未来方向

1. 争议点

• CAR-T 的非靶向毒性：CD19 CAR-T 可能导致胃肠道黏膜损伤，需预防性使用 PPI 和黏膜保护剂。
• MSCs 的批次差异：不同来源 MSCs 的免疫调节能力差异显著，建议采用标准化生产流程（如 EBMT 的 JACIE 认证）。

2. 未来研究方向

• 通用型 CAR-T：敲除供体 T 细胞的 CD3ε 基因，降低 GVHD 风险，目前处于 I 期临床试验阶段ebmt.org。
• 基因编辑 Tregs：CRISPR 敲入 FOXP3 基因可增强 Tregs 稳定性，用于治疗 1 型糖尿病。
• 多组学模型：整合代谢组（如色氨酸 / 犬尿氨酸比值）和微生物组（如产短链脂肪酸菌丰度）预测治疗应答。

六、总结与实施建议

1. 核心原则：
   • 个体化选择：低风险 AD 优先 MSCs，中高风险考虑 CAR-T，Tregs 适用于免疫耐受重建。
   • 多学科协作：组建包括血液科、风湿病科、微生物实验室的团队，制定动态治疗方案ebmt.org。
   • 患者教育：通过 APP 记录症状（如关节疼痛评分、尿蛋白变化），及时上传至电子健康档案。
2. 资源分配建议：
   • 高收入地区：推广多组学检测和 AI 辅助预测模型，探索 CAR-T 与 MSCs 联合治疗ebmt.org。
   • 资源有限地区：优先使用 UC-MSCs 和 Alofisel®，简化基因检测流程（如靶向测序 panel）。