2024 EBMT最佳实践建议：晚期系统性肥大细胞增多症的异基因造血

一、疾病背景与指南定位

二、适应证与患者选择

1. 核心适应证

• TKI 治疗失败：对阿伐替尼（Avapritinib）或米哚妥林（Midostaurin）耐药或不耐受的患者。
• 高危遗传学特征：携带 ASXL1、RUNX1、NRAS 等突变，或 KIT D816V 等位基因负荷高的患者。
• 疾病进展迅速：如器官功能障碍（C 类症状）、骨髓原始细胞增多或髓外浸润。
• SM-AHN 患者：若血液肿瘤成分需 allo-HCT 治疗，应尽早评估移植可行性。

2. 禁忌证

• 严重器官功能不全：如左室射血分数＜45%、肌酐清除率＜30 mL/min 或 Child-Pugh C 级肝功能。
• 未控制的感染：如 CMV、EBV 或细菌感染需在移植前清除。
• 中枢神经系统受累：需通过鞘内化疗或放疗控制后再行移植。

三、移植前准备

1. 分子与影像学评估

• KIT D816V 检测：采用高灵敏度方法（如 ddPCR）定量突变负荷，基线水平可预测预后。
• 全身 PET-CT/MRI：评估肿瘤负荷及髓外浸润，头颅 MRI 排除中枢神经系统受累。
• 血液肿瘤评估：对 SM-AHN 患者，需明确血液肿瘤类型（如 AML、CMML）并评估其侵袭性。

2. 桥接治疗策略

• TKI 降负荷：推荐阿伐替尼作为桥接治疗，可使 75% 患者达到客观缓解，为移植争取时间。
• 化疗选择：若 TKI 无效，可考虑低强度化疗（如克拉屈滨），避免使用氟达拉滨等影响 T 细胞功能的药物。
• 放疗指征：局部放疗用于控制髓外病灶（如睾丸或中枢神经系统），但需在单采前 2 周完成。

四、预处理方案与供体选择

1. 预处理方案

• 清髓性方案（MAC）：
  • 首选方案：白消安 + 环磷酰胺（Bu/Cy）或氟达拉滨 + 白消安（Flu/Bu），适用于年轻、器官功能良好的患者ebmt.org。
  • 优势：较减低强度预处理（RIC）显著提高无复发生存率，尤其适用于 SM-AHN 患者。
• RIC 方案：
  • 适用人群：年龄＞65 岁、合并症多或器官功能不全者，可选用 Flu + 美法仑（Mel）或 Flu+Bu。
  • 注意事项：RIC 的移植相关死亡率（TRM）较低，但复发风险较高，需结合 KIT D816V 突变状态权衡ebmt.org。

2. 供体选择

• 优先级排序：
  1. HLA 全相合同胞供体：首选，GVHD 风险最低。
  2. 无关供体（MUD）：8/8 或 10/10 HLA 匹配，需考虑 CMV 血清状态和年龄（＜60 岁更佳）。
  3. 单倍体供体：适用于紧急移植，需联合 post-transplant 环磷酰胺（PTCy）预防 GVHD。
  4. 脐带血：作为替代选择，需确保细胞剂量≥3×10⁷/kg。

五、移植后管理

1. 免疫重建与感染预防

• 免疫球蛋白替代：血清 IgG＜4 g/L 时，每月输注 IVIG 0.4 g/kg，直至 B 细胞恢复。
• 感染预防：
  • 细菌：复方新诺明预防肺孢子菌肺炎，直至粒细胞恢复。
  • 病毒：阿昔洛韦预防疱疹病毒，伏立康唑预防真菌感染。

2. GVHD 防治

• 标准方案：环孢素 + 甲氨蝶呤（CsA+MTX）或他克莫司 + 霉酚酸酯（Tac+MMF）。
• 单倍体移植：采用 PTCy（移植后第 3、4 天各 50 mg/kg）联合 CsA+MMF。

3. 疾病监测

• 分子监测：
  • KIT D816V：移植后每 3 个月检测外周血或骨髓，若突变负荷＞0.1% 需干预。
  • 类胰蛋白酶（Trypase）：血清水平＞200 ng/mL 提示复发风险，需结合骨髓活检评估。
• 影像学评估：移植后 6 个月行 PET-CT，后续每年 1 次以监测髓外复发。

4. 复发管理

• 供体淋巴细胞输注（DLI）：适用于移植后＞100 天的复发，尤其适合 GVHD 风险低的患者ebmt.org。
• 靶向治疗：复发后可重启阿伐替尼或米哚妥林，联合 DLI 可能提高缓解率。
• 二次移植：仅推荐用于首次移植后长期缓解、且无严重并发症的患者ebmt.org。

六、TKI 与移植的协同应用

1. 移植前桥接治疗

• 阿伐替尼：作为首选桥接药物，可使 75% 患者达到 CR，为移植创造条件。
• 米哚妥林：适用于合并 FLT3 突变的 SM-AHN 患者，需注意与化疗的相互作用。

2. 移植后维持治疗

• KIT 抑制剂：
  • 适应证：移植后 MRD 阳性、KIT D816V 突变持续存在或高危遗传学特征患者。
  • 方案：阿伐替尼（100-200 mg/d）或米哚妥林（100 mg BID），持续至 MRD 转阴或 2 年。
• 去甲基化药物：地西他滨或阿扎胞苷可用于移植后残留病变的辅助治疗ebmt.org。

七、疗效与预后

1. 生存数据

• 总体生存率（OS）：
  • SM-AHN：清髓性移植后 3 年 OS 约 40-60%，显著优于 RIC（20-30%）ebmt.org。
  • MCL：预后最差，中位 OS＜1 年，移植后需强化维持治疗。
• 无复发生存率（RFS）：KIT D816V 转阴患者的 5 年 RFS 可达 50% 以上。

2. 预后影响因素

• 预处理强度：MAC 组复发率显著低于 RIC 组，但 TRM 较高（15-20% vs 10-15%）ebmt.org。
• 供体类型：HLA 全相合供体的 GVHD 风险最低，单倍体供体需依赖 PTCy 降低毒性。
• 分子残留病：移植后 3 个月 KIT D816V 突变未转阴是复发的独立危险因素。

八、长期随访与支持治疗

1. 监测频率

• 前 2 年：每 3 个月检测 KIT D816V、类胰蛋白酶和骨髓活检，每 6 个月行 PET-CT。
• 2 年后：每年 1 次全面评估，包括器官功能、第二肿瘤筛查（如皮肤癌、AML）和骨密度检测。

2. 支持治疗

• GVHD 管理：慢性 GVHD 需长期免疫抑制，可参考 EBMT 相关指南ebmt.org。
• 心理支持：移植后焦虑、抑郁风险高，需多学科团队介入。
• 疫苗接种：移植后 6-12 个月补种肺炎球菌、流感和乙肝疫苗。

九、特殊场景处理

1. 儿童患者

• 预处理调整：根据体重调整 Bu/Cy 剂量，避免过度毒性。
• 供体选择：优先选择亲缘供体，单倍体移植需联合 PTCy 以降低 GVHD 风险。

2. 合并器官功能不全

• 肾功能不全：Flu 剂量减少 50%，避免使用高剂量 Ara-C。
• 肝功能不全：Child-Pugh B 级患者 Bu 剂量需下调 30%，避免使用 Mel。

十、指南总结与未来方向

• 核心原则：AdvSM 患者需在 TKI 降负荷后尽早接受 allo-HCT，优先选择清髓性预处理和 HLA 全相合供体。
• 研究热点：
  1. 新型预处理方案：探索靶向 KIT 的化疗联合方案（如 Bu + 阿伐替尼）。
  2. 通用型 CAR-T：针对 KIT D816V 的 CAR-T 细胞疗法处于临床试验阶段ebmt.org。
  3. 个体化监测：通过 ctDNA 或单细胞测序优化 MRD 检测策略。

参考文献

1. 2024 EBMT Best Practice Recommendations for Allogeneic HCT in Advanced Systemic Mastocytosis. Leukemia (in press).
2. Sriskandarajah P, et al. Transl Med. 2023;103398.
3. Valent P, et al. Blood. 2020;135(24):2102-2112.
4. Gotlib J, et al. N Engl J Med. 2021;384(20):1921-1933.
5. Horny HP, et al. Mod Pathol. 2020;33(12):2311-2326.