2024 国际专家指南：丙酮酸激酶缺乏症的诊断和管理

一、诊断标准与评估

1. 临床表现

• 溶血性贫血：慢性血管外溶血为主，表现为乏力、黄疸、脾肿大，新生儿期可出现高胆红素血症甚至核黄疸。
• 并发症：胆石症（10 岁后高发）、再障危象（病毒感染诱发）、腿部溃疡及血栓性疾病。

2. 实验室检查

• 金标准：红细胞丙酮酸激酶（PK）活性测定，纯合子酶活性常＜30%，杂合子为 50-75%。
• 辅助检查：
  • 血常规：血红蛋白降低（50-115 g/L），网织红细胞增高，血涂片可见棘形红细胞、多染性红细胞。
  • 基因检测：明确 PKLR 基因突变类型，尤其适用于酶活性临界值或家族史阳性患者。

3. 鉴别诊断

二、治疗策略

1. 红细胞输注

• 指征：症状性贫血（如心悸、乏力）、影响生长发育的儿童或血红蛋白＜70 g/L 的成人。
• 管理：
  • 个体化方案：无固定血红蛋白阈值，需综合症状、生活质量及并发症风险。
  • 预防铁过载：输注＞12 次或血清铁蛋白＞1000 μg/L 时启动铁螯合治疗。

2. PK 激活剂米他匹韦（Mitapivat）

• 适应证：非 PKLR R479H 纯合突变或双非错义突变的成年患者，可显著提高血红蛋白水平并减少输血需求。
• 疗效：III 期临床试验显示，37% 患者输血负担减少≥33%，耐受性良好（常见转氨酶升高、头痛）。
• 剂量调整：无效者需排除基因型不匹配或治疗时间不足（需持续 3 个月以上）。

3. 铁螯合治疗

• 启动时机：
  • 年龄≥2 岁、输注红细胞＞12 次、血清铁蛋白＞1000 μg/L 或肝脏铁浓度（LIC）＞5 mg/g 干重。
• 方案选择：
  • 地拉罗司：20-40 mg/kg/d 口服，适用于肾功能正常者。
  • 去铁胺：20-60 mg/kg/d 皮下输注，需联用维生素 C 增强疗效（重度铁过载慎用）。
• 监测：每 3 个月检测血清铁蛋白，每 6-12 个月行 MRI 评估 LIC 和心肌铁浓度。

4. 脾切除

• 适应证：
  • 5 岁以上需频繁输血（如每月 1 次）或症状性贫血患者。
  • 术前评估：需排除脾脓肿、门静脉高压等禁忌证，建议先尝试米他匹韦治疗以减少术中风险。
• 疗效：术后血红蛋白可提升 10-30 g/L，但需长期监测感染风险（如肺炎球菌疫苗接种）。

5. 基因治疗

• 突破性进展：全球首例 CRISPR 精准基因替换治疗于 2024 年完成，患者自体造血干细胞经体外编辑后回输，实现长期造血重建，且无移植物抗宿主病风险。
• 研究方向：通用型 CAR-T 细胞疗法及新型基因编辑技术（如碱基编辑）处于临床试验阶段。

三、特殊人群管理

1. 儿童患者

• 输血管理：根据生长发育需求调整剂量，避免过度抑制自身造血功能。
• 脾切除时机：建议延迟至 5 岁后，以降低感染风险；术后需长期预防性使用抗生素。

2. 孕妇与哺乳期妇女

• 妊娠管理：
  • 重度贫血者需定期输血维持血红蛋白＞80 g/L，避免胎儿宫内生长受限。
  • 米他匹韦的安全性数据有限，仅推荐用于其他治疗无效的紧急情况。
• 哺乳期：建议暂停母乳喂养，因铁螯合剂可能通过乳汁排泄。

3. 肾功能不全

• 剂量调整：
  • 米他匹韦无需调整，但需监测肝功能。
  • 地拉罗司在肌酐清除率＜30 mL/min 时慎用，优先选择去铁胺。

四、并发症监测与管理

1. 胆石症

• 筛查：每 6-12 个月行腹部超声，无症状者无需干预；结石直径＞2 cm 或反复发作腹痛时建议胆囊切除术。

2. 再障危象

• 诱因：细小病毒 B19 感染，表现为血红蛋白骤降、网织红细胞减少。
• 治疗：静脉输注免疫球蛋白（IVIG）0.4 g/kg/d × 5 天，必要时输血支持。

3. 铁过载相关器官损伤

• 心脏毒性：心肌铁浓度＞7 mg/g 干重时，需强化铁螯合治疗并监测心功能。
• 内分泌并发症：定期检测甲状腺功能、血糖及骨密度，及时干预糖尿病或骨质疏松。

五、多学科协作与长期随访

1. 团队构成

• 核心成员：血液科医师、遗传学家、儿科专家、药剂师及心理支持团队。
• 协作流程：
  • 遗传咨询：明确家族遗传模式，对高危亲属进行基因筛查。
  • 心理干预：针对疾病长期管理压力，提供认知行为疗法或支持性心理治疗。

2. 随访策略

• 短期监测：
  • 每 3 个月检测血常规、血清铁蛋白及 PK 酶活性。
  • 米他匹韦治疗者需每月监测肝功能。
• 长期评估：
  • 每年行腹部超声、心脏 MRI 及骨密度检测。
  • 基因治疗患者需终身监测克隆性造血及第二肿瘤风险。

六、争议与未来方向

1. 基因治疗的普及：
   • 优势：CRISPR 技术可精准修复 PKLR 基因突变，避免异基因移植风险。
   • 挑战：成本高昂、长期安全性数据有限，需优化载体递送效率。
2. 地区差异的应对：
   • 资源有限地区：优先推广红细胞输注、脾切除及基础铁螯合治疗，简化基因检测流程（如采用靶向测序 panel）。
   • 发达国家：探索米他匹韦与基因治疗的联合应用，优化个体化方案。
3. 新型药物研发：
   • 口服 PK 激活剂：如 AG-348（处于 III 期临床试验），可进一步改善患者依从性。
   • 抗纤维化药物：尼达尼布等靶向 TGF-β 通路的药物，可能延缓铁过载相关器官纤维化。

七、总结

• 诊断：结合临床表现、PK 酶活性及基因检测，排除继发性因素。
• 治疗：以红细胞输注为基础，联合米他匹韦或脾切除；铁螯合治疗需动态监测铁负荷。
• 创新方向：基因治疗为根治提供可能，需推动临床试验及可及性。
• 支持体系：遗传咨询、心理干预及长期随访是改善预后的关键。