2024 ISCT建议：转基因造血干细胞治疗后策略性感染预防

一、风险分层与预防原则

1. 风险分层标准

• 低风险：自体转基因移植，预处理方案温和（如非清髓性），无严重合并症。
• 中风险：异基因移植，清髓性预处理，或存在单一致病菌定植（如 CMV 血清阳性）。
• 高风险：二次移植、合并 GVHD、持续免疫抑制（如使用糖皮质激素＞20mg/d）、或存在多重耐药菌（MDRO）感染史。

2. 核心预防原则

• 动态监测：结合分子检测（如 mNGS）与传统微生物培养，覆盖细菌、病毒、真菌及寄生虫。
• 靶向预防：根据病原体定植状态（如 CMV DNA 载量）启动抢先治疗，避免过度使用广谱抗生素。
• 免疫支持：通过 IVIG 补充抗体（IgG＜4g/L 时），联合疫苗接种（如灭活流感疫苗、肺炎球菌疫苗）。

二、感染预防策略

（一）抗病毒预防

1. CMV：
   • 监测：移植后每 2 周检测 CMV DNA 载量，持续至免疫抑制剂停用后 6 个月。
   • 预防：血清阳性患者或供体 / 受体 CMV 状态不匹配时，首选莱特莫韦（letermovir），肾功能不全者调整剂量。
   • 治疗：病毒载量＞10³ IU/mL 时启动更昔洛韦或缬更昔洛韦，疗程至病毒清除后 2 周。
2. EBV：
   • 监测：高危患者（如异基因移植、CD20 单抗治疗后）每 3 个月检测 EBV DNA 载量，结合 EBV 特异性 T 细胞功能评估。
   • 预防：阿昔洛韦或伐昔洛韦可降低再激活风险，但需注意与免疫抑制剂的相互作用。
3. 其他病毒：
   • HHV-6：发热伴神经症状时需行脑脊液 PCR 检测，确诊后使用膦甲酸钠（foscarnet）。
   • BKV：移植后每 1-2 个月检测尿液 BKV DNA，病毒载量＞10⁷ copies/mL 时调整免疫抑制剂并考虑西多福韦（cidofovir）。

（二）抗细菌与真菌预防

1. 细菌：
   • 中性粒细胞缺乏期：推荐氟喹诺酮类（如左氧氟沙星）预防革兰阴性菌，联合利福平预防革兰阳性菌（如葡萄球菌）。
   • MDRO 定植者：根据药敏结果选择哌拉西林 / 他唑巴坦或碳青霉烯类，避免经验性使用万古霉素。
2. 真菌：
   • 侵袭性曲霉病（IA）：高危患者（如肺移植、GVHD）预防性使用泊沙康唑或伏立康唑，疗程至中性粒细胞恢复＞0.5×10⁹/L。
   • 念珠菌：黏膜损伤者首选氟康唑，耐药菌（如克柔念珠菌）改用棘白菌素类（如卡泊芬净）。

（三）疫苗接种与免疫支持

1. 疫苗策略：
   • 移植前：完成灭活疫苗接种（如乙肝、流感），避免活疫苗（如带状疱疹疫苗）。
   • 移植后：
     • 6-12 个月：补种肺炎球菌疫苗、破伤风类毒素，监测抗体滴度（如抗 - HBs≥10 mIU/mL）。
     • ＞12 个月：评估免疫重建后接种带状疱疹疫苗（RZV），降低病毒再激活风险。
2. IVIG 应用：
   • 指征：血清 IgG＜4g/L、反复细菌感染或 B 细胞耗竭（如 CAR-T 治疗后）。
   • 方案：每月输注 IVIG 0.4g/kg，持续至 IgG＞5g/L 或 B 细胞计数恢复＞0.1×10⁹/L。

三、特殊人群管理

1. CAR-T 治疗后

• B 细胞耗竭：
  • 监测：每 2 周检测血清 IgG、IgA、IgM 水平，评估体液免疫状态。
  • 预防：IVIG 联合抗病毒药物（如阿昔洛韦）预防疱疹病毒感染，持续至 B 细胞恢复＞0.05×10⁹/L。
• 神经毒性与感染：
  • ICANS 管理：出现意识障碍时需鉴别 HHV-6 脑炎，优先行脑脊液 mNGS 检测。
  • CRS 相关性免疫抑制：糖皮质激素或托珠单抗治疗期间，加强细菌、真菌监测（如每周血培养）。

2. 儿童患者

• 免疫重建差异：儿童 T 细胞恢复较慢（通常需 12-24 个月），需延长抗病毒预防至移植后 2 年。
• 疫苗接种：优先使用联合疫苗（如 DTaP-IPV），避免与免疫抑制剂联用导致应答不足。

3. 二次移植患者

• 预处理优化：采用低强度方案（如氟达拉滨 + 白消安），联合兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rATG）降低 GVHD 与感染风险。
• 病原体清除：移植前通过 mNGS 筛查潜伏感染（如 EBV、CMV），必要时行去污染处理。

四、监测技术与创新方向

1. 分子诊断技术

• mNGS：
  • 优势：快速检测罕见病原体（如组织胞浆菌、诺卡菌），灵敏度显著高于传统培养。
  • 应用场景：不明原因发热、疑似混合感染或免疫抑制患者的初始筛查。
• 多重 PCR：
  • 靶向检测：CMV、EBV、BK 病毒联检，缩短报告时间至 4-6 小时。

2. 新型预防药物

• 抗真菌新药：
  • 布雷瓦尼布（brexafemme）：用于难治性念珠菌感染，对唑类耐药菌有效。
  • 奥昔康唑（olorofim）：口服三唑类药物，适用于肾功能不全患者。
• 免疫调节药物：
  • IL-15：促进 T 细胞增殖，加速免疫重建，降低感染相关死亡率（临床试验中）。

3. 基因编辑技术

• 供体改造：
  • CRISPR 编辑：敲除供体干细胞中的 HIV 辅助受体（CCR5），预防病毒再激活。
  • 抗真菌基因导入：过表达人防御素（如 hBD-3）增强宿主抗曲霉能力。

五、争议与未来研究方向

1. 预防性抗生素的滥用：
   • 挑战：过度使用氟喹诺酮类可能导致 MDRO 定植，需通过耐药基因检测（如 mNGS）指导精准用药。
   • 解决方案：开发窄谱抗生素（如靶向脂多糖的纳米抗生素），减少菌群破坏。
2. 免疫重建评估标准：
   • 生物标志物：探索可溶性血栓调节蛋白（sTM）、T 细胞受体多样性等指标，替代传统 CD4/CD8 计数。
3. 区域资源差异：
   • 资源有限地区：优先推广基础监测（如血培养、G 试验）和口服药物（如伏立康唑），简化疫苗接种流程。
   • 高收入地区：整合多组学数据（如代谢组、微生物组）建立感染预测模型，实现个性化预防。

六、总结与实施建议

1. 核心流程：
   • 移植前：评估病原体定植状态，优化疫苗接种与免疫抑制方案。
   • 移植后：动态监测 + 靶向预防，结合 IVIG 与疫苗支持免疫重建。
   • 长期随访：每 6 个月评估免疫功能、器官毒性及二次肿瘤风险。
2. 多学科协作：
   • 团队构成：血液科、感染科、微生物实验室、药剂师及营养师。
   • 协作机制：建立标准化流程（如每周感染防控会议），共享 mNGS 等检测结果。
3. 患者教育：
   • 自我监测：通过 APP 记录症状（如发热、咳嗽），及时上传至电子健康档案（EHR）。
   • 用药指导：强调抗病毒药物（如更昔洛韦）的肾毒性监测，避免与他克莫司联用导致浓度波动。