2024 BSBMTCT实践指南：儿童和青年B急性淋巴细胞白血病CAR-T细胞

一、患者评估与选择

1. 适应证
   • 复发 / 难治性 B-ALL：经多线化疗或造血干细胞移植（HSCT）后复发，或初次诱导治疗失败的患者。
   • 抗原表达：肿瘤细胞需表达 CD19 或 CD22 抗原（根据 CAR-T 产品类型）。
   • 年龄范围：指南主要针对儿童和青年患者（通常≤25 岁），但需结合个体生理状态调整方案。
2. 禁忌证
   • 严重器官功能不全：如心功能不全（左室射血分数＜45%）、肾功能衰竭（肌酐清除率＜30 mL/min）或肝功能 Child-Pugh C 级。
   • 活动性感染：需在 CAR-T 治疗前控制感染（如 CMV、EBV 或细菌感染）。
   • 中枢神经系统（CNS）白血病：需先通过鞘内化疗或放疗控制 CNS 病变。
3. 基线评估
   • 实验室检查：全血细胞计数、肝肾功能、凝血功能、感染筛查（如 HIV、HBV、HCV）、细胞因子谱（IL-6、IFN-γ）及微小残留病（MRD）检测。
   • 影像学检查：全身 PET-CT 或 MRI 评估肿瘤负荷，头颅 MRI 排除 CNS 受累。
   • 免疫功能：检测血清免疫球蛋白水平，必要时预防性补充 IVIG。

二、单采前准备

1. 停药与洗脱期
   • 化疗药物：单采前需停用氟达拉滨、克拉屈滨等影响 T 细胞功能的药物至少 3 个月，来那度胺需停用至少 4 周。
   • 免疫抑制剂：HSCT 后患者需停用免疫抑制剂（如环孢素）至少 1 个月，并排除移植物抗宿主病（GVHD）。
2. 单采操作
   • 静脉通路：优先选择中心静脉置管（如颈内静脉或股静脉），避免使用 PICC 或输液港，以防血栓或感染。
   • 抗凝与监测：单采过程中使用枸橼酸钠抗凝，密切监测血钙水平，预防性口服钙剂以减少低钙血症风险。
   • 细胞采集：目标采集 CD3+ T 细胞数量≥1×10⁶/kg，若外周血淋巴细胞计数（ALC）＜0.2×10⁹/L，可考虑粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员。

三、桥接治疗策略

1. 适应证
   • 肿瘤负荷高：外周血原始细胞＞20% 或存在髓外浸润（如中枢神经系统、睾丸）。
   • 疾病进展快：单采后至 CAR-T 回输间隔＞4 周时，需预防疾病恶化。
2. 方案选择
   • 低强度化疗：如长春新碱 + 地塞米松（VD 方案）或甲氨蝶呤 + 阿糖胞苷（MA 方案），避免使用氟达拉滨或大剂量化疗。
   • 靶向治疗：CD22 阳性患者可选用奥加伊妥珠单抗，CD19 阳性患者可选用贝林妥欧单抗，需注意洗脱期（如贝林妥欧单抗停药后至少 2 周）。
   • 放疗：局部放疗用于控制髓外病灶（如睾丸或中枢神经系统），但需避免在单采前 2 周内进行，以免影响 T 细胞功能。
3. 洗脱期管理
   • 桥接结束至预处理间隔：至少 7 天，确保化疗药物代谢完毕，避免影响 CAR-T 细胞活性。

四、清淋预处理方案

1. 标准方案
   • 氟达拉滨 + 环磷酰胺（FC 方案）：
     • 氟达拉滨：25-30 mg/m²/d × 3 天（静脉输注）。
     • 环磷酰胺：500-750 mg/m²/d × 3 天（静脉输注）。
     • 适用人群：多数儿童患者，尤其适用于肾功能正常者。
2. 替代方案
   • 苯达莫司汀 + 氟达拉滨：适用于环磷酰胺不耐受或既往出现出血性膀胱炎的患者。
   • 剂量调整：
     • 肾功能不全：氟达拉滨剂量减少 50%，环磷酰胺根据肌酐清除率调整。
     • 感染风险：若患者近期有感染史，可将环磷酰胺分 2 次给药（如 500 mg/m²/d × 2 天）。
3. 预处理后管理
   • 感染预防：预处理后给予复方新诺明预防肺孢子菌肺炎，阿昔洛韦预防疱疹病毒感染。
   • 支持治疗：粒细胞缺乏期给予 G-CSF 支持，血小板＜20×10⁹/L 时输注血小板。

五、毒性监测与管理

1. 细胞因子释放综合征（CRS）
   • 分级与处理：
     • 1-2 级：仅需退热、补液等对症治疗。
     • 3-4 级：立即给予托珠单抗（8 mg/kg，静脉输注），若 4 小时内无改善，加用糖皮质激素（如地塞米松 0.5-1 mg/kg）。
   • 儿童特殊处理：体重＜30 kg 者，托珠单抗剂量调整为 12 mg/kg，需警惕低血压和毛细血管渗漏综合征。
2. 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）
   • 监测：每日评估神经功能（如意识状态、癫痫发作），脑脊液检查排除感染。
   • 治疗：轻度 ICANS（如头痛、震颤）可观察；重度者（如失语、癫痫）需甲泼尼龙冲击治疗（1-2 mg/kg/d），并转入 ICU 监护。
3. 感染预防
   • 预防性用药：预处理后至 CAR-T 回输后 3 个月，持续使用复方新诺明、阿昔洛韦和伏立康唑。
   • 免疫球蛋白替代：血清 IgG＜4 g/L 时，每月输注 IVIG 0.4 g/kg，直至免疫重建。

六、支持治疗与多学科协作

1. ICU 支持
   • CRS 高危患者：预计 CAR-T 回输后可能出现 3 级以上 CRS 者，需在 ICU 备床，并配备机械通气和血流动力学监测设备。
   • 感染控制：粒细胞缺乏期间严格执行保护性隔离，每日监测体温和感染标志物（如 PCT、IL-6）。
2. 多学科团队
   • 核心成员：血液科医师、移植专家、儿科重症医师、药剂师、护理团队及心理支持专家。
   • 沟通机制：每周召开病例讨论会，评估患者状态并调整治疗计划，确保桥接、预处理、CAR-T 回输各环节无缝衔接。
3. 长期随访
   • MRD 监测：CAR-T 回输后第 1、3、6 个月行骨髓流式细胞术检测，若 MRD 持续阴性，可考虑停止免疫抑制治疗。
   • 二次恶性肿瘤筛查：每 6 个月进行全血细胞计数和影像学检查，监测继发性白血病或实体瘤风险。

七、特殊场景处理

1. T 细胞采集失败
   • 替代策略：若单采后 T 细胞数量不足，可考虑供者来源 CAR-T（如第三方脐带血或通用型 CAR-T），但需警惕移植物抗宿主病风险。
2. 预处理延迟
   • 方案调整：若预处理需延迟＞2 周，需重新评估患者状态，必要时重复桥接治疗或调整预处理剂量。
3. 合并症管理
   • 肾功能不全：氟达拉滨剂量减少 50%，并延长输注时间至 2 小时以上。
   • 肝功能异常：环磷酰胺剂量根据 Child-Pugh 分级调整，避免使用肝毒性药物。

八、总结

1. 精准评估：通过全面检查排除禁忌证，明确肿瘤负荷和免疫状态。
2. 个体化预处理：根据患者年龄、器官功能和疾病特征选择 FC 方案或替代方案，动态调整剂量。
3. 毒性防控：早期识别 CRS 和 ICANS，及时启动托珠单抗和糖皮质激素治疗。
4. 长期支持：感染预防、免疫重建和心理支持贯穿治疗全程，确保患者安全度过危险期。