2025 ESMO临床实践指南：局部晚期食管、食管胃交界处腺癌及转移

一、局部晚期食管及食管胃交界处腺癌（OAC/OGJC）的治疗革新

1. 围手术期治疗策略的根本性转变

• FLOT 化疗成为新金标准：
  基于 III 期 ESOPEC 研究（FLOT vs CRT）和 TOPGEAR 研究（FLOT+CRT vs FLOT）结果，指南明确将 ** 围手术期 FLOT 方案（氟尿嘧啶 + 亚叶酸钙 + 奥沙利铂 + 多西他赛）** 列为局部晚期可切除 OAC/OGJC 的首选治疗，其 5 年总生存率（OS）显著优于新辅助放化疗（nCRT）。对于无法耐受 FLOT 的患者，nCRT（如 CROSS 方案）仍可作为替代选择，但推荐级别从 A 级降至 C 级。
• 治疗选择的关键考量：
  FLOT 的优势在于更高的长期生存获益（5 年 OS：50.6% vs CRT 的 38.7%）和更低的治疗相关毒性，尤其适用于年轻、体能状态良好的患者。而 nCRT 在局部控制（如病理完全缓解率）方面仍具优势，更适合老年或合并心肺功能不全的患者。

2. 不可切除局部晚期疾病的管理

• 放化疗联合免疫治疗的探索：
  对于不可切除的局部晚期 OAC/OGJC，指南推荐同步放化疗（如 CROSS 方案）联合免疫检查点抑制剂作为新兴策略。II 期研究显示，度伐利尤单抗联合同步放化疗可显著提高病理缓解率，但 OS 获益仍需 III 期试验验证。

二、转移性食管鳞状细胞癌（OSCC）的治疗突破

1. 一线治疗的分层推荐

• PD-L1 阳性患者的免疫联合方案：
  基于 III 期 RATIONALE-306 研究，替雷利珠单抗联合紫杉醇 + 顺铂被推荐为 PD-L1 肿瘤浸润免疫细胞比例（TAP）≥5% 的晚期 OSCC 患者的一线标准治疗，其客观缓解率（ORR）达 60.1%，中位 OS 延长至 15.3 个月。
• 全人群适用的双免疫联合方案：
  对于 PD-L1 阴性或未检测的患者，纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗的双免疫疗法可作为替代选择，其 1 年 OS 率达 48%，显著优于单纯化疗。

2. 二线及后线治疗的精准化选择

• 免疫单药的广泛应用：
  无论 PD-L1 状态如何，替雷利珠单抗或纳武利尤单抗单药均被推荐为二线治疗，基于 ATTRACTION-3 和 RATIONALE-302 研究的 OS 获益（7.1 个月 vs 5.3 个月）。
• 新型药物的突破性进展：
  • 双特异性抗体卡度尼利单抗：在 II 期 AK104-IIT-014 研究中，其联合紫杉类 + 顺铂一线治疗晚期 OSCC 的 ORR 达 81.4%，且疗效与 PD-L1 表达无关，为全人群提供了新选择。
  • ADC 药物：德曲妥珠单抗（DS-8201）在 HER2 阳性 OSCC 中的 II 期研究显示，ORR 达 44%，成为后线治疗的重要补充。

三、生物标志物驱动的个体化治疗

1. PD-L1 检测的标准化

• 检测方法与阈值更新：
  指南推荐采用肿瘤浸润免疫细胞（TIC）的 PD-L1 表达（TAP 评分）作为疗效预测标志物，而非传统的肿瘤细胞 PD-L1 表达（CPS 评分）。对于 OSCC，TAP≥5% 为免疫联合治疗的推荐阈值。
• 动态监测的重要性：
  治疗过程中需通过循环肿瘤 DNA（ctDNA）或二次活检动态评估 PD-L1 状态，以指导方案调整。

2. 其他生物标志物的探索

• HER2 靶向治疗的扩展：
  对于 HER2 阳性（IHC 3 + 或 FISH+）的 OAC/OGJC，曲妥珠单抗联合化疗仍是一线标准，但指南新增德曲妥珠单抗作为二线治疗选择，其 ORR 达 37%，显著优于传统化疗。
• MSI-H/dMMR 与 TMB 的应用：
  虽然证据有限，但指南建议对 MSI-H/dMMR 或高肿瘤突变负荷（TMB-H）的患者优先考虑免疫单药或双免疫治疗。

四、争议与未来研究方向

1. 局部晚期腺癌治疗的策略博弈

• FLOT vs nCRT 的选择困境：
  FLOT 的生存优势与 nCRT 的局部控制优势仍存在争议。指南建议通过多学科评估（包括心肺功能、肿瘤位置、患者偏好）制定个体化方案，并探索 ctDNA 动态监测以优化治疗决策。

2. 免疫治疗的最佳组合模式

• 免疫 + 化疗 vs 免疫 + 放疗：
  目前缺乏头对头研究比较不同联合模式的疗效。II 期研究显示，免疫联合同步放化疗（如卡瑞利珠单抗 + 顺铂 + 紫杉醇 + 放疗）的 ORR 达 81%，但需警惕免疫相关肺炎风险（发生率 31.3%）。

3. 耐药机制与克服策略

• 免疫治疗耐药的应对：
  对于免疫治疗进展的患者，指南建议：
  • 二次活检明确耐药机制（如 β2M 缺失、JAK 突变）。
  • 尝试免疫 + 靶向联合（如 PD-1 抑制剂 + 抗血管生成药物）或双特异性抗体（如卡度尼利单抗）。

五、特殊人群的管理建议

1. 老年与合并症患者

• 剂量调整与支持治疗：
  对于年龄 > 70 岁或 eGFR<60 mL/min 的患者，FLOT 方案需调整奥沙利铂剂量（从 85 mg/m² 降至 65 mg/m²），并联合粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防骨髓抑制。

2. 术后复发患者

• 挽救治疗的分层策略：
  • 孤立性局部复发：优先考虑手术或放疗。
  • 转移性复发：根据生物标志物状态选择免疫联合治疗或靶向治疗，如 HER2 阳性患者推荐德曲妥珠单抗。

六、实施建议与质量控制

1. 多学科协作网络的构建

• MDT 团队的核心职责：
  需包括胸外科、肿瘤内科、放疗科、病理科及营养科，共同制定治疗计划。对于复杂病例（如巨大食管胃交界处癌），建议通过虚拟多学科会诊平台进行远程讨论。

2. 质量控制指标的设定

• 关键绩效指标（KPI）：
  • FLOT 方案使用率：目标为局部晚期腺癌患者中≥70% 接受 FLOT 治疗。
  • 生物标志物检测率：PD-L1、HER2、MSI-H/dMMR 的检测率需达 100%。
  • 免疫治疗相关毒性管理：3 级以上免疫相关不良反应（irAEs）的处理达标率需≥90%。

七、总结与展望

1. 新型生物标志物（如 ctDNA 动态监测、肿瘤微环境分析）的开发。
2. 免疫治疗的优化组合（如双免疫、免疫 + 靶向）。
3. 耐药机制的解析与克服策略。