2022 ATORG 专家共识：非小细胞肺癌 MET 突变诊断与治疗要点

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一、MET 异常的核心类型与临床特征

1. MET 14 号外显子跳跃突变（MET ex14 skipping）

• 发生率：亚洲人群约2%，西方约3%；多见于老年、女性、非吸烟、肉瘤样癌 / 腺鳞癌患者。
• 机制：导致 MET 受体持续激活，驱动肿瘤增殖与存活。
• 临床意义：明确的致癌驱动突变，是 MET-TKI 的核心获益人群。

2. MET 扩增（MET amplification）

• 发生率：原发 NSCLC 中1%~5%；EGFR-TKI 耐药中占比高（三代奥希替尼耐药约15%）。
• 机制：通过旁路激活下游通路，介导EGFR-TKI 获得性耐药。
• 阈值：FISH 检测常用MET/CEP7≥2.2或GCN≥5；NGS 阈值尚无统一标准。

3. MET 蛋白过表达

• 发生率：13.7%~63.7%，但单独过表达对 MET-TKI 疗效预测价值有限。

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二、诊断检测：方法选择与共识建议

1. MET ex14 跳跃突变检测

• 首选方法：多基因 NGS panel（DNA/RNA），应纳入晚期 NSCLC 常规驱动突变检测。
• 备选方案：
  • 组织不足 / 无法获取时，** 液体活检（ctDNA）** 可作为补充。
  • 结果存疑时，行正交验证（如 RNA-NGS 或 FISH）。
   
• 共识要点：
  • 所有晚期 / 转移性 NSCLC均应检测 MET ex14。
  • 检测方法需结合组织可及性、平台性能、患者特征综合选择。
   

2. MET 扩增检测

• 金标准：FISH（区分扩增与多倍体，MET/CEP7 比值更精准）。
• NGS 应用：可检测 GCN，但低水平扩增易漏检，阈值不统一。
• 液体活检：组织不可及时可行，但敏感性有限。
• 共识要点：
  • EGFR-TKI 耐药后优先检测 MET 扩增（尤其奥希替尼进展患者）。
  • 一线 EGFR-TKI 进展且T790M 阳性者，暂不常规检测 MET 扩增，优先奥希替尼二线治疗。
   

3. 检测挑战与质控

• 缺乏全球统一判读标准（尤其扩增 / 过表达阈值）。
• 实验室需做好室内质控 + 室间质评，加强临床 - 病理沟通。

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三、治疗策略：药物选择与临床路径

1. MET ex14 跳跃突变 NSCLC 治疗

（1）获批药物与推荐

• 高选择性 MET-TKI（优先推荐）：
  • Capmatinib（卡马替尼）、Tepotinib（特泊替尼）、赛沃替尼（亚洲多国获批）。
  • ASCO/ATORG 共识：ECOG 0-2 分的 IV 期患者，一线首选；也可用于二线及后线。
   
• 非选择性 MET-TKI（备选）：
  • 克唑替尼：无高选择性药物时，可用于二线及以上。
   

（2）治疗时机与联合

• 等待检测结果期间，可行2 周期标准治疗（化疗 ± 免疫）。
• 混合生物标志物（如 PD-L1 高表达 + MET ex14）：无 RCT 数据，优先化疗 ± 免疫；进展后换用 MET-TKI。
• 初治疗效优于经治，各药AE 谱相似（外周水肿最常见）。

2. EGFR-TKI 耐药伴 MET 扩增 NSCLC 治疗

• 标准治疗：化疗（根据毒性与患者偏好个体化）。
• 优先策略：入组 EGFR-TKI+MET-TKI 联合临床试验（如奥希替尼 + 赛沃替尼）。
• 共识：联合治疗在MET 高扩增人群中获益更显著，但需更多 III 期数据验证。

3. 耐药后处理

• 进展后重复活检 + 分子检测，明确耐药机制（如二次突变、旁路激活）。
• 无标准方案时，参加临床试验为首选。

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四、亚太地区实践差异与建议

• 检测可及性：差异大，建议MET ex14 纳入多基因 panel 常规检测，推动国家层面质控与资助。
• 药物可及性：高选择性 MET-TKI 在中、日、韩等国可及，部分地区仍依赖克唑替尼；推动医保覆盖以提升可及性。

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五、核心共识速记

1. 检测：晚期 NSCLC 必查MET ex14（NGS 优先）；EGFR-TKI 耐药后查 MET 扩增（FISH 金标准）。
2. 治疗：MET ex14一线优先高选择性 MET-TKI；EGFR-TKI 耐药伴 MET 扩增优先入组联合试验。
3. 实践：等待检测时可行短期标准治疗；混合标志物优先化疗 ± 免疫，进展后换 MET-TKI。