2022 加拿大指南：青少年和年轻成人（AYA，15–39 岁）中枢神经系统肿瘤分子检测
该指南由加拿大多学科专家共识制定，发表于 Frontiers in Oncology（2022‑09‑23），核心是按肿瘤类型分层、结合年龄与部位选择分子标志物，对接 WHO CNS5 分类，兼顾诊断、分级、预后与靶向治疗指导。
一、核心原则
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AYA 定义：15–39 岁，肿瘤兼具成人型与儿童型分子特征，需双路径检测。
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检测目标：明确分型、分级、预后分层、指导靶向 / 免疫治疗、入组临床试验。
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检测路径：先免疫组化（IHC）初筛，再 NGS / 甲基化 / 拷贝数分析确认；优先用新鲜 / 冰冻组织，FFPE 次之。
二、弥漫性胶质瘤（最常见）
1. 成人型弥漫性胶质瘤（IDH 驱动为主）
（1）IDH 突变型（星形细胞瘤 / 少突胶质细胞瘤）
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必检：
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IHC：IDH1 R132H（初筛）；阴性则测序 IDH1/IDH2（非经典突变）。
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ATRX IHC：缺失 → 星形细胞瘤；保留 → 必做 1p/19q 共缺失（FISH/NGS）。
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CDKN2A/B 纯合缺失：用于星形细胞瘤分级（缺失 → WHO 4 级）。
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推荐：MGMT 启动子甲基化（替莫唑胺疗效预测）、TERT 启动子突变（辅助分型）。
（2）IDH 野生型胶质母细胞瘤（GBM）
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必检：EGFR 扩增、Chr7 获得 / Chr10 缺失、TERT 启动子突变（≥2 项阳性即可诊断 GBM）。
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推荐：MGMT 甲基化、MMR 蛋白（MLH1/MSH2/MSH6/PMS2）（免疫治疗 / 耐药）。
2. 儿童型弥漫性胶质瘤（AYA 中占比高）
（1）弥漫性低级别胶质瘤（LGG，MAPK/MYB 驱动）
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半球 LGG：必检 MAPK 通路（BRAF V600E、FGFR1/2/3、NF1、KRAS）、MYB/MYBL1 变异；可选 NTRK1/2/3、MET 融合。
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BRAF V600E：IHC 初筛，阳性需加做 CDKN2A/B 缺失（分级 / 靶向）。
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中线 / 脑干 LGG：优先排除 H3 K27M（DMG）。
（2）弥漫性高级别胶质瘤（HGG）
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弥漫中线胶质瘤（DMG）：必检 H3 K27M（IHC / 测序）、H3K27me3 缺失；预后极差（中位 OS≈18.5 个月）。
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半球 H3 G34 突变型：必检 H3 G34R/V（IHC / 测序）、ATRX 缺失、p53 突变；预后优于 DMG、差于 IDH 突变型（中位 OS≈36 个月）。
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H3/IDH 野生型 HGG：检测 PDGFRA/EGFR/MYCN 扩增、BRAF V600E、MMR 缺陷；甲基化谱辅助分型。
三、局限性星形细胞胶质瘤
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毛细胞型星形细胞瘤：KIAA1549‑BRAF 融合（诊断 / 靶向）。
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多形性黄色星形细胞瘤（PXA）：BRAF V600E（IHC / 测序）、CDKN2A/B 缺失。
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室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）：TSC1/TSC2 突变（mTOR 抑制剂）。
四、髓母细胞瘤（胚胎性肿瘤）
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分子分型（必检）：WNT、SHH（TP53 野生 / 突变）、Group3、Group4（甲基化谱 + NGS）。
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AYA 以 SHH 型最常见；Group3 极罕见。
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靶点：SHH 型 → SMO/PTCH1 抑制剂；WNT 型 → 常规放化疗；Group3/4 → 高风险强化治疗。
五、室管膜瘤
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幕上：ZFTA 融合、YAP1 融合（甲基化 + NGS）。
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后颅窝：H3K27me3 IHC 区分 PFA（缺失，预后差）与 PFB（保留，预后好）；PFA 常伴 CDKN2A 缺失。
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脊髓：NF2 突变、染色体 22q 缺失。
六、其他重要肿瘤
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生殖细胞肿瘤：血清 / 脑脊液 β‑HCG、AFP；禁盲目活检；分子检测用于复发 / 难治病例。
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胶质神经元肿瘤：MAPK 通路、NTRK 融合、MYB 变异（如血管中心型胶质瘤：MYB‑QKI 融合）。
七、检测技术与流程建议
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初筛（IHC）：IDH1 R132H、ATRX、p53、H3 K27M、H3 G34R、BRAF V600E、H3K27me3、MGMT（甲基化）。
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确认（NGS / 甲基化）：
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胶质瘤：IDH1/2、1p/19q、CDKN2A/B、TERT、BRAF、FGFR、H3、MMR、拷贝数变异。
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髓母 / 室管膜：甲基化谱 + 融合基因 panel。
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样本：优先新鲜 / 冰冻组织；FFPE 需质控（DNA 完整性）。
八、临床意义速览
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分子标志物 |
核心价值 |
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IDH 突变 |
成人型胶质瘤诊断、预后好、替莫唑胺敏感 |
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1p/19q 共缺失 |
少突胶质细胞瘤确诊、化疗敏感 |
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H3 K27M |
DMG 诊断、预后极差、靶向（如 BET 抑制剂） |
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BRAF V600E |
LGG/PXA 诊断、达拉菲尼 / 曲美替尼敏感 |
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MGMT 甲基化 |
GBM 替莫唑胺疗效预测 |
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髓母 WNT/SHH |
分型、靶向、预后分层 |
九、关键差异（AYA vs 成人 / 儿童）
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AYA 胶质瘤：成人型 IDH 突变与儿童型 H3/MAPK 变异共存，需联合检测。
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儿童型 HGG 在 AYA 中更常见，甲基化谱是避免误诊的关键。
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靶向治疗：BRAF、MEK、FGFR、NTRK、SMO 抑制剂在 AYA 中应用更广泛。