2022 专家共识：循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测在晚期实体肿瘤中的应用

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一、共识核心定位与适用原则

1. 核心价值与定位

• 微创、快速、可重复、捕捉肿瘤异质性：替代 / 补充组织活检，解决组织获取困难、异质性漏检、反复活检创伤大等问题。
• 优先场景：无法获取组织、组织量不足 / 质量差、需快速决策、动态监测、评估全身异质性时。
• 底线原则：组织活检仍是金标准；ctDNA 阴性不能排除组织阳性，必要时需补做组织检测。

2. 检测技术与质量要求（共识强制）

• 推荐采用高深度 NGS（大 panel，≥500×），兼顾 SNV、Indel、CNV、融合、MSI/HRD 等。
• 严格质控：样本采集（EDTA 管，2h 内分离血浆）、建库、测序深度、生信分析、克隆性造血（CH）过滤、阴性对照。
• 报告需明确：检测限（LOD）、突变丰度（AF）、CH 相关变异、与组织一致性、临床证据级别。

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二、核心临床应用场景（共识分级推荐）

1. 分子分型与靶向 / 免疫用药指导（Ⅰ 级推荐，强证据）

（1）驱动基因检测（伴随诊断）

• 肺癌（NSCLC）：EGFR（19del/L858R/T790M/20ins）、ALK、ROS1、MET、RET、NTRK、KRAS G12C；ctDNA 与组织一致性高，可作为一线 / 耐药后用药依据。
• 结直肠癌：RAS、BRAF V600E、HER2、MSI/dMMR；无法组织活检时优先 ctDNA。
• 乳腺癌 / 卵巢癌：BRCA1/2、PIK3CA、HER2；指导 PARP 抑制剂、抗 HER2 治疗。
• 胃癌 / 食管癌：HER2 扩增、 Claudin18.2；联合组织 + 血浆提高检出率。
• 前列腺癌：BRCA2、ATM；指导 PARP 抑制剂。
• 共识要点：获批伴随诊断产品可直接用于临床决策；未获批 panel 仅作补充，需知情同意。

（2）免疫治疗标志物（Ⅱ 级推荐，中证据）

• bTMB、bMSI：可预测免疫检查点抑制剂疗效，但不能单独作为用药依据，需结合组织 TMB/PD-L1 及临床场景。
• 注意：ctDNA 丰度低时 bTMB 准确性下降；CH 变异会导致假阳性。

2. 疗效动态监测与预后分层（Ⅱ 级推荐，中证据）

• 早期疗效评估：治疗后4–8 周检测 ctDNA 清除 / 下降＞50%，提示应答良好、PFS/OS 更长；优于传统影像学早期判断。
• 动态监测：每 6–12 周 1 次，ctDNA持续升高提示进展风险，提前影像学 1–3 个月预警。
• 预后分层：基线 ctDNA 高负荷、多突变、治疗后未清除，提示预后差；可用于风险分层与强化治疗决策。
• 局限：脑转移、黏液性肿瘤、低肿瘤负荷时敏感性低；血脑屏障影响颅内病灶评估。

3. 获得性耐药机制解析（Ⅰ 级推荐，强证据）

• 靶向治疗耐药：EGFR TKI 耐药（T790M、C797S、MET 扩增）、ALK 抑制剂耐药（G1202R、复合突变）等，ctDNA 可无创、实时捕捉，指导换药（如奥希替尼、布格替尼）。
• 免疫耐药：检测 JAK1/2、B2M、IFN-γ 通路突变，提示耐药机制，指导联合策略。
• 优势：比组织活检更快（TAT 7–10 天）、覆盖全身病灶、发现复合耐药。

4. 临床试验入组与精准筛选（Ⅱ 级推荐）

• 基于 ctDNA 快速筛选驱动基因阳性患者，缩短入组时间、提高效率，不影响疗效结局。
• 用于动态疗效终点（ctDNA 清除率、深度下降），加速新药研发。

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三、关键局限性与解读规范（共识强制）

1. 主要局限性

• 假阴性：肿瘤负荷低、坏死少、血供差、脑 / 黏液肿瘤、ctDNA 释放少；检出率低于组织。
• 假阳性：克隆性造血（CH，如 DNMT3A、TET2、ASXL1 突变）、正常细胞凋亡 DNA 污染。
• 技术局限：融合、大片段缺失 / 扩增、低丰度突变（AF＜0.1%）检出能力弱于组织。
• 空间异质性：单时间点 ctDNA 可能无法代表全部病灶；需动态监测。

2. 结果解读原则

1. ctDNA 阳性：优先采信，指导用药 / 监测；需排除 CH。
2. ctDNA 阴性：不能排除肿瘤存在；低负荷、脑转移、技术局限均可能导致；建议补组织检测或动态复查。
3. 组织与 ctDNA 不一致：
   • 组织阳性、ctDNA 阴性：以组织为准；
   • 组织阴性、ctDNA 阳性：结合临床与动态变化判断，必要时重复检测。
    
4. 丰度解读：AF 越高，肿瘤负荷越大、预后越差；动态变化比绝对值更重要。

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四、检测时机与流程（共识推荐）

1. 推荐检测时机

• 初治晚期：无法组织活检时，一线用药前检测；组织 + ctDNA 联合，提高驱动基因检出率。
• 靶向 / 免疫治疗中：每 6–12 周 1 次，评估疗效、预警进展。
• 疾病进展时：立即检测，解析耐药机制，指导后线治疗。
• 临床试验：入组筛选、疗效评估、终点判定。

2. 临床决策流程

1. 评估组织活检可行性：可行→优先组织；不可行→ctDNA。
2. ctDNA 阳性→按靶点用药 + 动态监测。
3. ctDNA 阴性→
   • 高肿瘤负荷：补组织检测；
   • 低负荷：动态监测（每 4–8 周），结合影像学。
    

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五、共识总结与未来方向

1. 核心共识要点

• ctDNA 是晚期实体瘤精准诊疗的核心工具，尤其在组织不可及时。
• 核心应用：驱动基因检测（伴随诊断）、耐药机制解析、动态疗效监测。
• 必须严格质控、规范解读、知情同意，重视与组织检测的互补。

2. 未来方向

• 超高灵敏度技术（如数字 PCR、甲基化测序）提升低负荷检出。
• AI 整合多组学（ctDNA 突变 + 甲基化 + 蛋白），提高特异性。
• 前瞻性大样本研究验证 MRD、bTMB、HRD 等的临床价值。