2023 SITC 共识：免疫检查点抑制剂（ICI）联合靶向治疗（TT）耐药性定义（权威原文解读）

一、共识核心背景与适用范围

• 发布信息：2023 年 3 月，SITC 免疫治疗耐药委员会基于 2021 年全球德尔菲法共识制定，为IO‑Targeted（PD‑1/PD‑L1 + 靶向 / 抗血管）专属耐药定义，区别于 IO+IO、IO + 化疗；
• 适用方案：以 PD‑1/PD‑L1 为 backbone，联合小分子 TKI（如仑伐替尼、阿昔替尼、索拉非尼）、抗 VEGF 抗体（贝伐珠单抗）、信号通路抑制剂（BRAF/MEK、CDK4/6 等）；
• 核心原则：所有定义均满足 “继续原方案获益概率≤5%” 的临床阈值，统一临床试验入组、真实世界研究与临床决策标准；
• 疗效评估金标准：全程RECIST 1.1，IO‑Targeted 假进展罕见，不常规要求 iRECIST，仅特殊病例需二次确认。

二、IO‑Targeted 耐药四大核心分型（权威定义 + 判定标准）

（一）原发性耐药（Primary Resistance）：初始即无效，治疗早期进展

判定标准（IO‑Targeted 专属，刚性要求）

（二）继发性耐药（Secondary Resistance）：初始有效后复发，获得性耐药

判定标准（IO‑Targeted 专属）

（三）停药后进展（Progression After Discontinuation）：停药后复发，非治疗中进展

判定标准（IO‑Targeted 统一，含 TKI 与抗 VEGF 抗体）

1. 停药前提：停药原因为非 PD（毒性、完成维持 / 辅助疗程、患者拒绝），排除因进展主动停药；
2. 停药前状态：达到CR/PR/SD≥6 个月的临床获益；
3. 进展时间窗：末次联合给药后≤12 周出现 PD（无论 TKI 或抗 VEGF 抗体，均统一 12 周，基于 ICI 长半衰期与免疫记忆效应）；
4. 排除条件：停药＞12 周后进展，视为疾病自然复发，不计入此类耐药。

（四）辅助 / 新辅助 IO‑Targeted 耐药（围手术期场景）

1. 辅助治疗耐药（术后 / 放疗后辅助联合）

• 定义：完成 IO‑Targeted 辅助全疗程，或非进展原因停药，末次给药后≤12 周出现影像学 / 病理复发 / 转移；
• 暴露要求：以 “完成计划辅助疗程” 为核心，无统一最小周期数，未完成疗程者需排除进展停药因素。

2. 新辅助治疗耐药（术前新辅助联合）

• 定义：新辅助 IO‑Targeted 治疗 **≥2 个周期 **，手术 / 活检评估为SD 或 PD，无明显肿瘤退缩（退缩＜10%）；
• 排除标准：pCR（病理完全缓解）、MPR（主要病理缓解）不计入耐药。

三、IO‑Targeted 耐药定义速览表（临床一键对照）

四、共识核心判定规则（临床必守红线）

1. IO‑Targeted 专属时长：最小暴露8–12 周（长于 IO + 化疗 6–8 周，短于 IO+IO 12 周），适配靶向药起效慢、免疫协同延迟的特点；
2. 假进展鉴别降级：IO‑Targeted 假进展罕见，不常规要求二次确认扫描，仅临床高度怀疑时（如症状改善但影像 PD）才需 PD 后≥4 周复查；
3. 非耐药因素优先排除：剂量不足、治疗中断＞14 天、毒性停药、感染 / 出血等非肿瘤因素导致的疗效不佳，均不计入任何耐药类型；
4. 获益期统一阈值：所有分型中，“临床获益” 均定义为CR/PR/SD 持续≥6 个月，为 SITC 联合耐药共识统一标准；
5. 停药进展窗统一：IO‑Targeted（含 TKI、抗 VEGF 抗体）均为 **≤12 周 **，区别于 IO + 化疗≤8 周，基于 ICI 长半衰期与免疫记忆效应。

五、临床应用核心价值

1. 统一临床试验语言：解决 IO‑Targeted 耐药入组标准混乱问题，跨研究、跨中心数据可直接对比，加速新型免疫 + 靶向方案开发；
2. 指导临床精准决策：
   • 原发性耐药：立即停用原方案，换用非 ICI 方案或新型联合（如免疫 + ADC、双特异性抗体）；
   • 继发性耐药：可尝试 ICI 重启 + 局部治疗（放疗 / 手术）、换用新型靶点抑制剂（如 LAG‑3、TIGIT）；
   • 停药后进展：≤12 周短窗口期进展可重启原 IO‑Targeted，＞12 周进展按复发处理；
    
3. 支撑耐药机制研究：按分型精准筛选样本，区分 “先天不敏感” 与 “获得性逃逸”，推动靶向 + 免疫耐药逆转策略研究。

六、共识速记口诀