2023 SITC 共识：免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗耐药的标准化定义

一、共识核心背景与适用范围

• 发布信息：2023 年 3 月，SITC 免疫治疗耐药委员会基于 2021 年全球专家研讨会（德尔菲法），同步发布 3 篇配套共识，分别对应IO+IO、IO + 化疗、IO + 靶向 / 抗血管三大联合类型，统一采用 RECIST 1.1 评估疗效，所有定义均满足 “继续原方案治疗获益概率＜5%” 的临床阈值。
• 核心适用人群：所有以PD-1/PD-L1 抑制剂为 backbone 的联合治疗（双免疫、免疫 + 化疗、免疫 + 靶向 / 抗 VEGF），覆盖晚期 / 转移性实体瘤、辅助 / 新辅助治疗场景。
• 核心目标：统一临床试验入组、真实世界研究、临床决策的耐药判定标准，支撑耐药机制研究与新药开发。

二、核心耐药分型（四大类，按联合类型差异化定义）

（一）原发性耐药（Primary Resistance）：初始即无效，治疗早期进展

1. 按联合类型的差异化判定标准（共识强制要求）

2. 关键判定规则

• 排除标准：剂量不足、治疗中断＞14 天、毒性停药、非肿瘤进展（感染 / 出血） 导致的疗效不佳，均不计入原发性耐药。
• 快速进展特例：治疗＜6 周即明确 PD（肿瘤负荷倍增、症状恶化），可直接判定原发性耐药，无需等待最小暴露时长。

（二）继发性耐药（Secondary Resistance）：初始有效后复发，获得性耐药

1. 按联合类型的差异化判定标准

2. 关键判定规则

• 核心区分：先获益、后进展，获益期必须≥6 个月，区别于原发性耐药（无获益期）。
• 治疗中断影响：获益期内因毒性暂停治疗≤14 天，后续进展仍计入继发性耐药；暂停＞14 天且未重启，按 “停药后进展” 判定。

（三）停药后进展（Progression After Discontinuation）：停药后复发，非治疗中进展

核心判定标准（所有联合类型统一）

1. 停药原因：非 PD（毒性、完成辅助 / 维持疗程、患者拒绝），排除因进展主动停药；
2. 停药前状态：达到CR/PR/SD≥6 个月的临床获益；
3. 进展时间：末次联合给药后≤12 周出现 PD（双免疫 / IO + 靶向），IO + 化疗为末次给药后≤8 周；
4. 排除标准：停药＞12 周（IO + 化疗＞8 周）后进展，视为疾病自然复发，不计入此类耐药。

（四）辅助 / 新辅助联合治疗耐药（Adjuvant/Neoadjuvant Resistance）

1. 辅助治疗耐药（术后 / 放疗后辅助联合）

• 定义：辅助联合治疗完成全部疗程，或未完成但停药非因进展，末次给药后≤12 周出现影像学 / 病理复发 / 转移；
• 特殊：辅助 IO + 化疗无统一最小暴露时长，以 “完成计划疗程” 为核心判定依据。

2. 新辅助治疗耐药（术前新辅助联合）

• 定义：新辅助联合治疗 **≥2 个周期 **，手术 / 活检评估为疾病稳定（SD）或进展（PD），无明显肿瘤退缩（退缩＜10%）；
• 排除：病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）不计入耐药。

三、三大联合类型耐药定义速览（临床一键对照）

1. IO + 化疗（最常用，如 PD-1 + 培美曲塞 / 紫杉醇）

• 原发性耐药：6–8 周（≥2 周期），≤6 个月 PD，无需确认；
• 继发性耐药：治疗＞6 个月，初始获益后 PD，无需确认；
• 停药后进展：末次给药后≤8 周 PD，停药前获益≥6 个月。

2. IO + 靶向 / 抗血管（如 PD-1 + 仑伐替尼 / 阿昔替尼）

• 原发性耐药：8–12 周（≥2 个 ICI 周期），≤6 个月 PD/SD＜6 个月，无需确认；
• 继发性耐药：治疗＞6 个月，初始获益后 PD，无需确认；
• 停药后进展：末次给药后≤12 周 PD，停药前获益≥6 个月。

3. IO+IO（双免疫，如 PD-1+CTLA-4）

• 原发性耐药：12 周（≥2 周期双药），≤6 个月 PD/SD＜6 个月，建议 PD 后≥4 周确认；
• 继发性耐药：治疗＞6 个月，初始获益后 PD，建议 PD 后≥4 周确认；
• 停药后进展：末次给药后≤12 周 PD，停药前获益≥6 个月。

四、共识核心判定规则（临床必守红线）

1. 疗效评估统一：全程采用RECIST 1.1，免疫特异性反应（iRECIST）仅用于双免疫 / IO+IO 的假进展鉴别，不替代 RECIST 1.1 作为耐药判定金标准。
2. 暴露时长刚性要求：除快速进展外，必须满足最小暴露时长，避免因起效慢误判耐药（如 IO + 靶向 / 双免疫需≥8–12 周）。
3. 假进展鉴别优先级：IO+IO 必须优先排除假进展（PD 后≥4 周二次确认），IO + 化疗 / 靶向假进展罕见，无需常规确认。
4. 排除非耐药因素：剂量不足、治疗中断＞14 天、毒性停药、感染 / 出血等非肿瘤因素导致的疗效不佳，均不计入任何耐药类型。
5. 时间节点统一：
   • 获益期：≥6 个月（CR/PR/SD 持续≥6 个月）；
   • 停药后进展窗：IO + 化疗≤8 周，IO + 靶向 / IO+IO≤12 周；
   • 原发性耐药窗：所有联合类型均为 **≤6 个月 **。
    

五、临床应用核心价值

1. 统一临床试验语言：解决不同联合方案耐药入组标准混乱问题，让跨研究、跨中心耐药数据可直接对比，加速新药开发。
2. 指导临床精准决策：
   • 原发性耐药：立即停用原联合方案，换用非 ICI 方案或新型免疫联合（如免疫 + ADC、双特异性抗体）；
   • 继发性耐药：可尝试 ICI 重启 + 局部治疗（放疗 / 手术）、换用新型免疫靶点抑制剂（如 LAG-3、TIGIT）；
   • 停药后进展：短窗口期（≤8/12 周）进展可重启原 ICI 联合，长窗口期进展按复发处理。
    
3. 支撑耐药机制研究：按分型精准筛选患者样本，区分 “先天不敏感” 与 “获得性逃逸”，推动耐药机制与逆转策略研究。

六、共识速记口诀