2023 SITC临床实践指南：黑色素瘤的免疫疗法（3.0版）

核心框架与证据分级

• 适用范围：皮肤黑色素瘤（含肢端）、黏膜黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤；可切除（辅助）、不可切除 / 转移性（一线 / 后线）；免疫单药 / 联合、溶瘤病毒、过继性细胞治疗、BiTE 等。
• 生物标志物：PD-L1 表达、TMB、MSI-H/dMMR、BRAF/NRAS/c-KIT 等，用于人群筛选与方案选择；LAG-3 抑制剂的适用人群与疗效预测也被纳入。
• 证据分级：强推荐（高证据、净获益明确）、中等推荐（中等证据、获益大于风险）、弱推荐（低证据、获益不确定或风险较高）；同时给出临床决策路径与个体化调整建议。

可切除黑色素瘤辅助免疫治疗（按分期 / 风险分层）

不可切除 / 转移性黑色素瘤一线免疫治疗（按亚型 / 分子特征分层）

• 皮肤黑色素瘤（无靶向驱动突变）：
  • 优选：抗 PD-1 单药（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）；或纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗（高肿瘤负荷 / 快速进展）；或纳武利尤单抗 + 瑞拉利单抗（抗 LAG-3，适合 PD-1 单药应答不佳或高风险人群）。
  • 备选：溶瘤病毒（如 Talimogene laherparepvec，用于可注射的皮肤 / 皮下病灶）；或抗 PD-1 + 溶瘤病毒联合。
• 皮肤黑色素瘤（伴 BRAF V600 突变）：
  • 一线可选择 BRAF/MEK 抑制剂 ± 抗 PD-1 联合；或先靶向治疗，进展后换免疫治疗；或直接免疫联合靶向（高肿瘤负荷）。
• 黏膜黑色素瘤（预后较差）：
  • 一线推荐抗 PD-1 单药 ± 化疗（如紫杉醇类 + 铂类）；或抗 PD-1 + 抗 CTLA-4 联合；需个体化评估疗效与耐受性。
• 葡萄膜黑色素瘤（罕见亚型）：
  • 一线以靶向 / 化疗为主，免疫治疗作为备选；或参加临床试验（如抗 PD-1 + 抗 CTLA-4 联合，或新型免疫疗法）。

后线免疫治疗（一线进展后）

• 二线及以上：
  • 一线抗 PD-1 单药进展：换用双免联合（纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗）；或抗 PD-1 + 抗 LAG-3 联合；或参加临床试验。
  • 双免联合进展：抗 PD-1 单药再挑战；或溶瘤病毒；或过继性细胞治疗（如 TIL 疗法，适合肿瘤负荷较大、对 ICIs 耐药者）。
• 特殊疗法：
  • 溶瘤病毒：用于可注射的皮肤 / 皮下病灶，可联合抗 PD-1 提升疗效。
  • TIL 疗法：适合晚期、多线治疗失败的患者，需具备细胞制备条件与多学科协作。
  • BiTE（如 Tebentafusp，HLA-A*02:01 阳性）：用于葡萄膜黑色素瘤等特定人群，需检测 HLA 分型。

不良反应管理（免疫相关不良事件，irAEs）

• 分级管理：1 级监测观察；2 级暂停治疗 + 对症处理（如糖皮质激素）；3/4 级永久停药 + 大剂量激素 + 专科会诊（如肺炎、心肌炎、结肠炎等）。
• 常见 irAEs：皮肤毒性（皮疹、瘙痒）、胃肠道毒性（腹泻、结肠炎）、内分泌毒性（甲状腺功能异常、垂体炎）、肝脏毒性（转氨酶升高）；罕见但严重的如心肌炎、神经系统毒性，需紧急处理。
• 特殊人群：老年患者、肝肾功能不全者、孕妇等，需个体化评估获益与风险，调整剂量与监测频率。

关键更新与临床落地要点

1. 新增 LAG-3 抑制剂：纳武利尤单抗 + 瑞拉利单抗被纳入一线推荐，用于 PD-1 单药应答不佳或高风险人群，拓展了双免联合的选择。
2. 亚型全覆盖：针对黏膜、葡萄膜等罕见亚型给出具体推荐，不再仅局限于皮肤黑色素瘤。
3. 生物标志物细化：PD-L1 表达、TMB、MSI-H/dMMR 等用于人群筛选；BRAF/NRAS 突变者的免疫与靶向联合策略更清晰。
4. 不良反应管理升级：给出分级处理流程与糖皮质激素使用时机，强调多学科协作与长期随访。