卒中治疗药物 / 方法临床前评价的动物模型（核心要点）

一、 缺血性卒中动物模型（临床前最常用，占卒中 70%-80%）

1. 大脑中动脉闭塞模型（MCAO）

• 金标准模型：适用于大鼠、小鼠、兔、非人灵长类，模拟人类大脑中动脉供血区梗死（最常见缺血性卒中类型）。
• 造模方法分类

  方法类型	操作要点	优势	局限性
  线栓法（可逆 / 永久性）	颈内动脉插入尼龙线阻塞大脑中动脉起始部；可逆模型可拔出线栓实现再灌注	梗死灶定位精准、重复性高；可模拟 “缺血 - 再灌注损伤”（临床溶栓 / 取栓后病理过程）	小鼠操作难度高；非人灵长类成本高
  光化学法	静脉注射光敏剂（如玫瑰红），局部光照诱导血管内皮损伤、血栓形成	无创、可模拟血栓性卒中；梗死范围可控	需避光操作；存在光毒性，可能干扰神经功能评估
  栓塞法	注入微栓子（如血凝块、硅胶颗粒）阻塞大脑中动脉	模拟临床心源性栓塞；更贴近自然发病过程	梗死灶大小不均一；重复性较差

   
• 评价指标：神经功能缺损评分（如 Longa 评分）、梗死体积测定（TTC 染色）、脑血流监测（激光散斑成像）、病理切片（神经元凋亡、炎症因子表达）。

2. 全脑缺血模型

• 适用场景：模拟人类心脏骤停、低血压导致的全脑缺血缺氧性损伤。
• 造模方法：大鼠 / 小鼠双侧颈总动脉结扎 + 低血压诱导（如放血、硝普钠降压），或四血管结扎法（阻断双侧颈总动脉 + 椎动脉）。
• 优势：可研究全脑缺血后的认知障碍（如海马神经元损伤致学习记忆下降）；局限性：与临床局灶性缺血卒中相关性较低。

3. 其他缺血模型

• 短暂性局灶缺血模型：MCAO 后再灌注，用于评估溶栓药物（如 rt-PA）的时间窗与疗效。
• 慢性脑灌注不足模型：双侧颈总动脉狭窄（如弹簧圈缩窄），模拟脑小血管病致慢性缺血。

二、 出血性卒中动物模型（占卒中 20%-30%）

1. 自体血注入模型

• 造模方法：大鼠 / 小鼠脑内纹状体或皮层缓慢注入自体动脉血，模拟高血压脑出血（临床最常见出血类型）。
• 优势：血液成分（如血红蛋白、铁离子）引发的继发性脑损伤（氧化应激、炎症）更贴近临床；可调节注血量控制血肿大小。
• 局限性：操作创伤可能影响结果；非人灵长类模型难度大。

2. 胶原酶诱导模型

• 造模方法：脑内注射细菌胶原酶，降解血管基底膜致血管破裂出血。
• 优势：血肿形成快、重复性好；适用于大规模药物筛选；局限性：非生理性出血，胶原酶本身可能引发炎症反应。

3. 动脉瘤破裂模型

• 适用场景：模拟颅内动脉瘤破裂致蛛网膜下腔出血（SAH）。
• 造模方法：大鼠 / 兔经颈内动脉穿刺 Willis 环，或手术夹闭动脉瘤后诱导破裂。
• 核心评价：脑血管痉挛程度（血管造影）、脑水肿、神经功能缺损、迟发性脑缺血。

三、 特殊类型卒中模型（用于机制研究或靶向治疗评价）

1. 卒中后认知障碍模型：MCAO 或全脑缺血后，通过 Morris 水迷宫、新物体识别实验评估海马依赖的认知功能，用于评价改善卒中后痴呆的药物。
2. 卒中后抑郁模型：缺血性卒中后结合孤养、慢性应激，通过糖水偏好实验、旷场实验评估抑郁样行为，研究卒中后情绪障碍的干预靶点。
3. 转基因动物模型：
   • 血管内皮损伤模型（如 eNOS⁻/⁻小鼠）：模拟血管源性卒中。
   • 淀粉样蛋白沉积模型（如 APP/PS1 小鼠）：模拟卒中合并阿尔茨海默病。
    
4. 非人灵长类模型（猴、狒狒）：
   • 优势：脑解剖与人类最接近，可进行高级神经功能评估（如精细运动、语言相关行为）；适用于临床前转化研究（如干细胞治疗、神经介入器械测试）。
   • 局限性：成本极高、伦理限制严格、造模难度大。
    

四、 模型选择与临床前评价关键原则

1. 模型匹配研究目标

2. 标准化评价指标

• 核心指标：神经功能缺损评分、梗死 / 血肿体积、脑血流灌注、血脑屏障通透性。
• 机制指标：神经元凋亡（TUNEL 染色）、炎症因子（TNF-α、IL-1β）、氧化应激（ROS、MDA）、血管新生（CD31 免疫荧光）。
• 安全性指标：死亡率、体重变化、肝肾功能、药物不良反应（如出血风险）。

3. 临床转化注意事项

• 避免单一模型评价：需结合缺血 + 出血模型、急性 + 慢性模型验证疗效。
• 关注物种差异：啮齿类动物卒中后神经可塑性强、恢复快，需谨慎外推至人类；非人灵长类模型结果更具参考价值。
• 遵循 3R 原则：替代（Replace）、减少（Reduce）、优化（Refine），降低动物使用数量，提升实验伦理水平。

五、 总结