2021 年 12 月国际抗癫痫联盟（ILAE）发布的《成人癫痫患者抑郁症的药物治疗临床实践建议》，是该领域首个系统治疗方案，解决了此前临床治疗多依赖个人经验的问题，其核心围绕药物治疗及配套治疗原则展开，具体内容如下：
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一线药物治疗推荐
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轻度抑郁：优先推荐心理干预作为初始治疗手段。若患者主动要求用药、既往用药效果好、非药物治疗无效或无法开展，选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs） 为首选抗抑郁药（ILAE 证据级别 B）。该类药物经超过 75,000 名个体的相关分析证实，治疗期间癫痫发生率与安慰剂无显著差异，安全性较高，能避免诱发癫痫发作。
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中重度抑郁：明确将 SSRIs 列为首选药物（ILAE 证据级别 B）。同时建议心理干预作为辅助治疗，尤其适用于药物反应不佳或难以坚持服药的患者，最终治疗方案需结合患者偏好和治疗可及性确定。
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一线治疗无效后的用药调整
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若患者对 SSRIs 类药物无反应或仅有部分反应，换用文拉法辛是合理选择（ILAE 证据级别 C）。
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单药治疗失败时，可采用增效治疗策略。比如联用米氮平，但需注意文拉法辛与米氮平联用可能加重副作用；也可联用锂盐，目标血锂浓度控制在 0.6 - 0.8mmol/L，用药 2 - 4 周后评估疗效，有效则维持治疗至少 12 个月，且锂盐需由精神科医生处方，同时警惕其与抗癫痫药的相互作用；此外，还可联用喹硫平或阿立哌唑，不过要关注镇静、体重增加等潜在副作用。
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用药时长与停药规范
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维持治疗时长：首次抑郁发作治愈后，需继续用药至少 6 个月；既往有长期抑郁发作史的患者，维持时长延长至 9 个月；存在残留症状或症状严重的患者，需持续用药至症状完全消退。维持治疗需沿用急性期药物及剂量。
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停药方式：需在 1 - 4 周内分步减停药物，严禁骤停，以防引发撤药综合征。若减停过程中症状复发，需恢复药物原始剂量，且再次治疗至少 6 个月后，才可考虑再次停药。
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特殊情况的用药与干预
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有自杀风险患者：用药第一周需密切监测。若患者存在自杀观念或意图，需紧急转诊精神科，必要时强制入院，同时启动高强度药物联合心理治疗。针对严重抑郁患者，选用抗抑郁药时还需规避过量中毒风险。
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伴精神病性症状患者：需紧急转诊精神科，推荐抗抑郁药与抗精神病药联用。
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偏好替代治疗患者：轻度抑郁患者可选择圣约翰草提取物，但医生必须告知患者其可能导致癫痫复发，且存在药物相互作用风险，用药期间需密切监测。
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药物相互作用与安全注意事项
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氟西汀、氟伏沙明等 SSRIs 药物会抑制 CYP2C9，可能升高苯妥英、丙戊酸盐等抗癫痫药的血药浓度；卡马西平等酶诱导剂则会使安非他酮血药浓度大幅下降，临床联用这些药物时需警惕，必要时调整剂量。
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氯米帕明高剂量使用及安非他酮速释剂型会升高癫痫发作风险，临床需尽量避免用于此类患者；而 SSRIs 与癫痫恶化无显著相关性，可放心选用。