2020 KASID临床实践指南：炎症性肠病患者病毒性肝炎的预防和管理

一、流行病学与风险分层

1. 病毒负担
   • HBV：韩国普通人群 HBsAg 阳性率约 3%，但 IBD 患者因免疫抑制治疗（如抗 TNF-α 药物、硫唑嘌呤）导致 HBV 再激活风险显著升高，尤其 HBsAg 阳性或抗 - HBc 阳性患者。
   • HCV：韩国 HCV 感染率约 1%，但 IBD 患者接受免疫抑制剂时需警惕病毒再激活，尤其是合并肝硬化者。
2. 风险人群
   • HBV 高风险：HBsAg 阳性、抗 - HBc 阳性（隐匿性感染）或 HBV DNA 可检测到的患者。
   • HCV 高风险：抗 - HCV 阳性或 HCV RNA 阳性患者，尤其合并肝硬化或接受高强度免疫抑制治疗（如干细胞移植）者。

二、筛查与诊断流程

（一）HBV 筛查

1. 基线评估
   • 所有 IBD 患者在启动免疫抑制治疗前需检测：
     • HBsAg、抗 - HBs、抗 - HBc（排除既往感染）。
     • 若 HBsAg 阳性或抗 - HBc 阳性，进一步检测 HBeAg、抗 - HBe 及 HBV DNA。
   • 特殊场景：HBsAg 阴性但抗 - HBc 阳性患者需每 2-3 个月监测 HBV DNA，警惕隐匿性感染再激活。
2. 监测频率
   • HBsAg 阳性患者：治疗期间每 3 个月检测 HBV DNA 和肝功能，免疫抑制治疗结束后持续监测 12 个月。
   • 抗 - HBc 阳性患者：每 6 个月检测 HBV DNA，若转为阳性立即启动抗病毒治疗。

（二）HCV 筛查

1. 基线评估
   • 抗 - HCV 阳性患者需检测 HCV RNA 以确认现症感染，并评估肝纤维化程度（如 FIB-4 评分或肝弹性成像）。
2. 监测策略
   • HCV RNA 阳性患者在免疫抑制治疗期间每 3 个月监测 HCV RNA 和肝功能，治疗结束后持续监测 6 个月。

三、预防性抗病毒治疗

（一）HBV 预防

1. 适应证
   • 绝对指征：HBsAg 阳性或抗 - HBc 阳性且 HBV DNA 可检测到的患者，无论 ALT 水平或肝纤维化分期，均需预防性抗病毒治疗。
   • 相对指征：抗 - HBc 阳性但 HBV DNA 阴性患者，若接受高强度免疫抑制治疗（如利妥昔单抗、干细胞移植），建议预防性用药。
2. 药物选择
   • 首选方案：恩替卡韦（0.5 mg/d）或替诺福韦（25 mg/d），因其高耐药屏障和强效抑制病毒复制能力。
   • 特殊人群：
     • 肾功能不全：替诺福韦需根据肌酐清除率调整剂量，eGFR＜50 mL/min 时减量至 25 mg 隔日一次。
     • 孕妇：优先选择替诺福韦（妊娠 B 级），避免使用恩替卡韦（妊娠 C 级）。
3. 疗程管理
   • 免疫抑制治疗前：预防性抗病毒需在治疗前 1-2 周启动，持续至免疫抑制治疗结束后至少 12 个月。
   • 治疗中断：若因感染或手术暂停免疫抑制剂，抗病毒治疗需继续，直至重新评估风险后决定停药。

（二）HCV 预防

1. 抗病毒指征
   • 现症感染：HCV RNA 阳性患者，无论 ALT 水平或肝纤维化程度，均应在免疫抑制治疗前完成 HCV 根治（SVR）。
   • 特殊场景：抗 - HCV 阳性但 HCV RNA 阴性患者，若接受高强度免疫抑制治疗（如抗 CD20 单抗），建议预防性使用直接抗病毒药物（DAA）。
2. 药物选择
   • 无肝硬化：首选泛基因型 DAA（如索磷布韦 / 维帕他韦，12 周疗程），与抗 TNF-α 药物无显著相互作用。
   • 合并肝硬化：延长疗程至 24 周，或联合利巴韦林。

四、免疫抑制治疗策略

1. HBV 管理
   • 抗 TNF-α 药物：HBsAg 阳性患者需在治疗前启动抗病毒治疗，并持续至停药后 12 个月。
   • 硫唑嘌呤 / 甲氨蝶呤：HBsAg 阳性患者需全程抗病毒预防，避免药物诱导的免疫抑制导致病毒再激活。
2. HCV 管理
   • DAA 与免疫抑制剂联用：DAA（如索磷布韦）与硫唑嘌呤、甲氨蝶呤无显著代谢冲突，可安全联用。
   • 肝纤维化患者：优先选择肝毒性低的免疫抑制剂（如维多珠单抗），避免加重肝损伤。

五、特殊人群管理

1. 儿童 IBD
   • 筛查：所有儿童在启动免疫抑制治疗前需检测 HBsAg、抗 - HBc 及抗 - HBs，HBsAg 阳性者需进一步检测 HBV DNA。
   • 抗病毒治疗：儿童优先选择恩替卡韦（0.01 mg/kg/d），最大剂量 0.5 mg/d，疗程同成人。
2. 孕妇 IBD
   • HBV：HBsAg 阳性孕妇需在妊娠 24-28 周启动替诺福韦，新生儿出生后 12 小时内接种乙肝疫苗和免疫球蛋白（HBIG），阻断母婴传播。
   • HCV：孕妇 HCV RNA 阳性者避免母乳喂养，新生儿出生后 12 周检测 HCV RNA 以确认感染。
3. 肝移植受者
   • HBV 再激活预防：肝移植前 HBsAg 阳性患者需终身服用恩替卡韦或替诺福韦，并联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）。
   • HCV 再感染：肝移植后 HCV RNA 阳性者首选 DAA 治疗，疗程 24 周，避免与环孢素联用（可能增加肾毒性）。

六、药物相互作用与安全性

1. HBV 抗病毒药物
   • 恩替卡韦：与硫唑嘌呤联用可能增加骨髓抑制风险，需监测血常规。
   • 替诺福韦：与非甾体抗炎药（NSAIDs）联用可能加重肾损伤，建议避免长期联用。
2. HCV DAA
   • 索磷布韦 / 维帕他韦：与抗 TNF-α 药物（如英夫利昔单抗）无显著相互作用，可安全联用。
   • 达拉他韦：与利福平联用可降低血药浓度，需调整剂量。

七、争议与未来方向

1. HBV 隐匿性感染
   • 抗 - HBc 阳性但 HBV DNA 阴性患者是否需预防性抗病毒仍存在争议，需进一步研究其再激活风险阈值。
2. HCV 治疗时机
   • 对于抗 - HCV 阳性但 HCV RNA 阴性的 IBD 患者，是否需在免疫抑制治疗前常规筛查 HCV RNA 以排除低水平复制，尚无明确共识。
3. 新型抗病毒药物
   • HBV：韩国正在开展衣壳抑制剂（如 JNJ-56136379）与 siRNA 药物（如 ALN-HBV）的临床试验，未来可能替代核苷（酸）类似物。
   • HCV：泛基因型 DAA（如 glecaprevir/pibrentasvir）在肝硬化患者中的疗效需更多数据支持。

八、总结与临床路径

1. 筛查路径
   • HBV：HBsAg + 抗 - HBc + 抗 - HBs → HBV DNA → 分层管理（预防性抗病毒或监测）。
   • HCV：抗 - HCV → HCV RNA → 肝纤维化评估 → DAA 治疗或监测。
2. 治疗决策树
   • HBV 再激活高风险：HBsAg 阳性或抗 - HBc 阳性 + HBV DNA 阳性 → 恩替卡韦 / 替诺福韦全程预防。
   • HCV 现症感染：HCV RNA 阳性 → DAA 根治后再启动免疫抑制治疗。
3. 长期随访
   • 免疫抑制治疗结束后，HBV 患者需监测 HBV DNA 至停药后 12 个月，HCV 患者需监测 HCV RNA 至停药后 6 个月。

九、韩国特色建议

1. 疫苗接种
   • 未感染 HBV 者（HBsAg、抗 - HBc 阴性）建议接种重组乙肝疫苗（3 剂次），并在接种后检测抗 - HBs 水平（＞10 mIU/mL 为有效）。
   • 儿童：新生儿出生后 24 小时内接种首剂乙肝疫苗，1 月龄和 6 月龄完成全程免疫。
2. 政策支持
   • 韩国医保覆盖 HBV DNA 检测及恩替卡韦 / 替诺福韦预防性用药，降低患者经济负担。
   • 基层医疗机构需定期培训 IBD 患者病毒性肝炎筛查流程，提高早期识别率。

十、总结

1. HBV 管理核心：HBsAg 阳性患者需全程抗病毒预防，抗 - HBc 阳性患者需警惕隐匿性感染再激活。
2. HCV 管理核心：现症感染者优先根治，避免免疫抑制加重肝损伤。
3. 多学科协作：消化科、感染科、肝病科联合制定方案，平衡免疫抑制疗效与病毒控制需求。
4. 未来研究：探索生物标志物（如 HBV pgRNA、HCV 核心抗原）预测再激活风险，优化个体化治疗策略。