2026 ESOT 临床实践指南：慢性同种异体肺移植功能障碍的预防和治疗

全称：European Society for Organ Transplantation clinical practice guideline on prevention and treatment of chronic lung allograft dysfunction（CLAD），2026 发表于《Transplant International》；采用 GRADE 证据分级，多学科工作组（含患者代表）；聚焦 CLAD 的预防与治疗，不侧重诊断标准（诊断沿用 ISHLT 分型定义） CLAD：慢性同种异体肺移植功能障碍，是肺移植术后远期移植物丢失与死亡首要原因；5 年内约半数肺移植受者发病；两大表型：BOS（闭塞性细支气管炎综合征，阻塞型 CLAD，最常见）、RAS（限制性移植物综合征，预后显著更差），另有混合型、未定型

一、定义、分型与基线评估框架（指南前置）

CLAD 定义（沿用 ISHLT）

肺移植术后，FEV₁较术后最佳基线持续下降≥20%，超过 3 个月；排除急性排斥、感染、支气管狭窄等可逆因素。

• BOS：阻塞性通气障碍，小气道纤维化闭塞；
• RAS：肺总量 TLC 较基线下降≥10%，肺泡间质纤维化，胸部 CT 可见胸膜下纤维化、实变；进展更快、预后差；

ESOT 指南强调：CLAD 不是单一疾病，是免疫损伤 + 非免疫损伤共同驱动的综合征；高危因素：原发性移植物功能障碍 PGD、急性细胞性排斥 ACR、抗体介导排斥 AMR、供体特异性抗体 DSA、CMV / 呼吸道病毒、慢性细菌感染、胃食管反流 GERD、BAL 持续中性粒细胞升高。

CLAD 筛查监测（指南推荐）

1. 定期肺功能（ Spirometry）：术后前 2 年每 3 个月，之后每 6 个月；FEV₁下降≥10% 为预警信号，启动全面排查。
2. 排查项目：胸部 CT（吸气 + 呼气）、DSA、BAL；必要时经支气管活检；dd‑cfDNA 可作为排斥辅助生物标志物（条件推荐）。
3. 6MWT、生活质量评估。

二、CLAD 预防策略（指南核心推荐，GRADE 分级）

预防目标：减少急性排斥、控制感染、阻断慢性气道炎症，延缓 CLAD 发生

1. 维持免疫抑制方案 ✅强推荐：他克莫司优先于环孢素，降低 CLAD 发生风险（中等证据）； ✅推荐：霉酚酸酯 MMF 或硫唑嘌呤 AZA，二选一联用钙调磷酸酶抑制剂；两者预防 CLAD 效果相当；MMF 胃肠道、骨髓不良反应更多；AZA 警惕骨髓抑制； ✅条件推荐：阿奇霉素长期预防，在移植术后早期启用，降低 CLAD 发病风险；适合 BAL 中性粒细胞升高高危人群；用药前排除分枝杆菌感染。
2. 感染防控
   • CMV：高危受者常规预防；CMV 病是 CLAD 重要诱因；
   • 慢性气道细菌感染（铜绿假单胞菌等）：吸入抗生素，控制慢性气道感染；
   • 真菌：根据风险分层抗真菌预防。
3. GERD 管理（条件推荐）
   • 术后常规 PPI 抑酸；确诊病理性反流、反复误吸：评估胃底折叠术；不能单纯依靠 PPI 完全阻止反流微误吸。
4. 急性排斥早期处理
   • ACR、AMR 必须及时充分治疗；反复急性排斥是 CLAD 最强预测因子；
   • 监测 DSA，新发供体特异性抗体需 MDT 评估干预。
5. 不推荐常规预防手段
   • 不推荐常规全身糖皮质激素长期大剂量维持；
   • 不推荐常规体外光分离置换 ECP 作为 CLAD 一级预防；
   • 不推荐抗纤维化药物用于 CLAD 预防。

三、CLAD 确诊后的治疗方案（分表型，BOS vs RAS 差异化）

指南核心思想：治疗目标是稳定肺功能、延缓下降、改善症状；目前尚无手段逆转已经形成的气道 / 肺泡纤维化；RAS 整体治疗应答差于 BOS。

1）一线治疗（BOS）

1. 阿奇霉素：条件推荐；启动至少 4 周试验；部分患者 FEV₁稳定甚至小幅改善；RAS 获益证据不足，不作为 RAS 首选；用药前排除 NTM 非结核分枝杆菌感染。
2. 白三烯调节剂（孟鲁司特）：条件推荐用于早期 BOS；可考虑联用阿奇霉素；晚期 BOS/RAS 证据不足。
3. 优化基础免疫抑制：评估他克莫司谷浓度，排除药物不足；若存在 DSA/AMR 证据，强化抗体清除治疗；无 AMR 证据时，盲目升级免疫抑制获益有限，增加感染风险。
4. 对症支持：支气管扩张剂、氧疗、肺康复、营养。

2）二线挽救治疗（BOS 持续进展，一线治疗失败）

指南结论：现有挽救治疗证据整体偏弱，多为条件推荐，需 MDT 个体化权衡

1. ECP 体外光分离置换：条件推荐；仅部分患者可实现肺功能稳定；不支持作为常规首选挽救方案；RAS 应答差。
2. 抗胸腺细胞球蛋白 ATG、阿伦单抗：证据不足，不推荐常规使用；仅在存在反复急性排斥 / 活动性 AMR 的选择性病例中考虑。
3. 抗纤维化药物（尼达尼布、吡非尼酮）：指南明确不推荐常规用于 BOS；现有 RCT 未能证实获益；RAS 抗纤维化研究尚在探索。
4. 激素冲击：仅用于合并活动性急性排斥；单纯 CLAD 无急性排斥证据时，大剂量激素冲击难以长期获益，增加感染、骨质疏松风险。

3）RAS 的管理要点（指南重点警示）

RAS 预后差，对阿奇霉素、ECP 应答普遍不佳；

• 重点排查隐匿 AMR、持续微误吸、病毒感染；
• 以支持治疗、肺康复、氧疗为主；
• 尽早 MDT 评估再次肺移植。

四、特殊干预与终末期管理

1. 再次肺移植（Re‑LTx） 条件推荐：CLAD 终末期、充分药物治疗无效；无严重合并症、无活动性感染、无恶性肿瘤；严格筛选，预后低于初次肺移植；RAS 再次移植指征更严格。
2. 气道介入：仅用于合并支气管狭窄、肉芽等机械性并发症；无法治疗 CLAD 本身纤维化。

五、不推荐 / 反对使用的治疗（明确红线）

1. 抗纤维化药物常规用于 BOS；
2. ATG、阿伦单抗无选择性地用于 CLAD 挽救；
3. 长期大剂量全身激素维持，无急性排斥证据；
4. 单纯 ECP 作为 CLAD 一线治疗；
5. 无指征长期阿奇霉素（警惕 NTM）。

六、监测、随访与不良事件管理

1. CLAD 确诊后：每 1–3 个月肺功能；定期胸部 CT、DSA；BAL 按需；
2. 药物安全性监测：阿奇霉素（听力、肝功能、QT 间期、NTM 筛查）；MMF（血常规、胃肠道）；他克莫司（肾功能、血药浓度）；
3. 共病管理：骨质疏松、糖尿病、高血压、抑郁、肺动脉高压；
4. 患者宣教：流感、肺炎疫苗，戒烟，避免呼吸道暴露，早期识别呼吸困难加重。

七、指南核心创新点（对比既往 ISHLT/ERS 文件）

1. 明确区分预防与治疗两套证据体系，将他克莫司优于环孢素、阿奇霉素一级预防作为核心推荐；
2. 孟鲁司特定位：仅早期 BOS 可考虑，晚期 BOS、RAS 不推荐；
3. 降级 ECP：不再作为 CLAD 标准二线，仅选择性病例条件推荐；
4. 抗纤维化药物在 BOS 中给出明确否定意见，回应临床广泛争议；
5. 强调表型决定疗效预期：BOS 尚有部分手段稳定功能，RAS 治疗选择有限，需更早评估再移植；
6. GRADE 分级清晰，承认大部分 CLAD 治疗证据为低 / 中等质量，呼吁开展高质量 RCT。

八、局限性

1. 证据多为观察性研究，RCT 数量偏少；多数推荐是条件性；
2. 指南聚焦成人肺移植；儿童肺移植 CLAD 不适用；
3. 药物可及性在欧洲以外地区存在差异；国内应用需结合国内肺移植共识调整；
4. 未覆盖新兴生物制剂、B 细胞靶向药物（尚在临床试验阶段）。

九、临床决策一句话流程

肺移植术后定期肺功能监测 → FEV₁下降≥10% 预警，完善 CT、DSA、BAL，排除可逆因素 → 确诊 CLAD，区分 BOS/RAS

1. 预防层面：维持他克莫司 + MMF/AZA；高危患者早期阿奇霉素；控制 CMV、慢性感染、GERD；积极处理急性排斥；
2. BOS：阿奇霉素（排除 NTM）± 孟鲁司特（早期）；优化免疫抑制；进展者 MDT 评估 ECP；
3. RAS：支持治疗为主；排查 AMR / 误吸；尽早评估再移植；
4. 全程肺康复、氧疗、疫苗、共病管理。