血小板生成素受体激动剂在肝癌围手术期临床应用中国专家共识（2025 版）
一、引言
血小板减少症是肝癌患者常见的并发症之一，对肝癌患者全程治疗管理，尤其是围手术期的治疗评估决策、手术实施和预后有着重要影响。近年来，血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）已用于治疗慢性肝病伴血小板减少症。为更好地指导 TPO-RA 在肝癌围手术期对血小板减少症治疗的规范应用，《中华消化外科杂志》编辑委员会组织国内相关领域专家，遵照循证医学原则，结合临床实践经验，深入论证并多次讨论、修改，制订本共识。
二、共识形成办法及证据推荐级别
（一）编审委员会构成
本共识编审委员会成员来自全国 15 个省市 / 自治区，涵盖肝胆外科、肝病内科、介入、肿瘤、血液及药学等领域的 50 名专家。
（二）文献检索策略
系统检索 PubMed、中国知网、万方数据库等，限定语言为中文或英文，检索字段限定在题目、关键词或摘要。针对每个临床问题对应的特定系统评价，分别制订适用于不同数据库的检索策略。首选国内外公开发表的 Meta 分析、系统性综述和大样本量的随机对照试验（RCT），若无则纳入队列研究。研究对象为行择期外科手术（肝切除或肝移植等）的肝癌患者，性别、年龄、种族和国籍不限。干预方式为改善患者血小板（PLT）水平的措施，结局指标包括术后出血发生率、出血量、预后情况、并发症等。排除动物实验、细胞实验、发表语言非中文或英文、无法获取全文以及质量较低的文献。由共识制订工作组成员按照题目、摘要和全文的逐级顺序独立进行文献筛选，最终 35 篇文献纳入本共识。
（三）共识推荐意见拟定办法
本共识的临床问题基于文献检索、总结分析，结合对肝癌诊疗经验丰富的一线临床医师访谈，以及对参与撰写专家开展线上调研、现场集体座谈和对目前诊疗方法的归纳总结。初步拟定 7 个主题的 8 个问卷调研问题，每个确定的问题即为潜在的共识推荐意见。
（四）共识推荐意见达成办法及等级
本共识采用 Delphi 法对初拟的推荐意见进行专家函询，证据质量采用 GRADE 分级标准评价。同时结合我国具体临床实践，广泛征求专家意见形成推荐意见。推荐等级根据专家投票分为强推荐、弱推荐和未达成共识 3 个级别，若投票同意率（即选择 “同意” 的专家人数比例）≥70% 则认为该条推荐意见达成共识，同意率 > 90% 为强推荐，同意率为 70% - 90% 为弱推荐，否则为未达成共识。
三、肝癌合并血小板减少症的诊疗现状
（一）肝癌疾病概述
原发性肝癌是常见恶性肿瘤之一，在 2022 年全世界恶性肿瘤的发病率中排名第 6 位，居肿瘤致死原因第 3 位。2022 年，我国原发性肝癌发病率在恶性肿瘤中排名第 4 位，发病例数约为 36.77 万，占全部恶性肿瘤的 7.6%；因肝癌死亡病例约 31.65 万，占全部恶性肿瘤死亡病例的 12.3%，居恶性肿瘤死亡原因第 2 位，仅次于肺癌。原发性肝癌中，75% - 85% 的患者为肝细胞癌。外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段，主要包括肝切除术、消融治疗、肝移植。肝癌患者外科治疗的全流程管理通常需要联合多学科综合治疗手段（系统治疗、放疗和介入治疗等），以减少术后复发和延长生存时间。
（二）血小板减少症对肝癌患者的影响
血小板减少症是肝癌患者的常见合并症，也是外科治疗围手术期的棘手问题，可能影响围手术期的系统治疗和（或）手术操作，如肝活组织病理学检查、肿瘤转化治疗或并发症处理（梗阻性黄疸患者术前胆道减压等）。越来越多证据表明，血小板减少症会加重这些手术或操作的创伤性出血风险，或有可能延迟或取消部分肝癌患者的抗肿瘤治疗，如 PLT 计数 < 50×10⁹/L 可能无法进行肝癌消融治疗。有研究结果显示，血小板减少症与肝癌术后多种并发症发生风险显著增高有关，且血小板减少症患者术后死亡风险高于 PLT 正常患者。因此，肝癌患者围手术期 PLT 水平的管理尤为重要。
（三）肝癌患者围手术期血小板减少的病理生理机制
PLT 的产生取决于骨髓中完整的造血干细胞功能以及肝脏产生的血小板生成素（thrombopoietin，TPO），血小板减少症的主要病因包括 PLT 生成减少、破坏增加、分布异常和消耗增加等。肝癌患者血小板减少症发病机制比较复杂，主要包含以下几点：
肝病本身导致：肝细胞破坏导致的 TPO 生成减少和（或）活性降低、肝炎病毒（HBV、HCV 等）引起的骨髓巨核细胞成熟障碍或生成减少，产生的抗血小板抗体引起的免疫破坏增加，脾脏隔离导致的分布异常和消耗增加等。
肝癌疾病相关治疗：放疗、化疗、靶向、免疫治疗导致的药源性骨髓抑制和免疫性 PLT 破坏增加。
医源性导致：手术或特殊诊疗操作出血所致的 PLT 损失以及大量补液或输血导致稀释性 PLT 减少等。
其他原因：肝硬化引起脉管系统异常和血管内凝血加速导致的 PLT 破坏或消耗增加、肿瘤转移导致的骨髓侵犯、活化的 T 细胞异常分泌细胞因子导致 PLT 死亡增加等。
PLT 减少程度与肝病的严重程度呈正相关，肝病越严重，PLT 减少的程度也越严重。慢性肝病患者中血小板减少症患病率通常为 6% - 16%，而肝硬化患者血小板减少症患病率高达 78%。因肝癌患者通常合并慢性肝病和（或）肝硬化等基础肝病，肝癌患者除肝病本身外，肿瘤治疗也会进一步增加血小板减少症发生率。
推荐意见 1：肝癌患者血小板减少症的发生涉及多种因素，主要机制包括 PLT 生成减少、破坏增加、分布异常和消耗增加。（赞同率：100%）
推荐意见 2：肝癌围手术期患者血小板减少症可增加出血风险，影响患者预后，加重医疗负担，需强化管理。（赞同率：100%）
四、血小板生成素受体激动剂的作用机制与药物种类
（一）作用机制
内源血小板生成素主要由肝合成和分泌，并释放至血液循环，是具有调控巨核细胞成熟和促血小板生成作用的信号肽，为机体内促进血小板生成最主要的细胞因子。TPO-RA 通过特异性结合血小板生成素受体，调节巨核细胞增殖、分化与成熟，促进血小板生成。
（二）药物种类
肽类 TPO-RA
重组人血小板生成素（rhtpo）：利用基因重组技术，经提纯制成的全长糖基化血小板生成素，属于第一代 TPO 类药物，与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用，但使用时可能产生内源性 TPO 抗体，限定使用不能超过 14 天。
罗米司亭（romiplostim）：第二代长效 TPO 受体激动剂，属于 TPO 肽类模拟物，与内源 TPO 相同的天然位点结合，使酪氨酸磷酸化后激活 mp1，jak2-stat5，erk1/2 和 akt 等升板信号通路，促进巨核细胞增殖和分化，从而增加血小板生成。具有全面激活升板信号通路、起效快、应答率高、一周仅需用药一次，无肝毒性的特点。
非肽类 TPO-RA：包括艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕等。泊帕类药物是口服的非肽 TPO-R 激动剂，在跨膜位点结合的小分子药物，与 TPO-R 结合后刺激下游信号通路，诱导骨髓祖细胞向巨核细胞的增殖和分化，促进血小板生成增加。
艾曲泊帕：国内首个获批 TPO-RA，成人患者的初始剂量建议为 25mg，每日一次。服用两周，以两周为一个周期，将剂量增加至最大剂量每天 75 毫克。如果最大剂量后 4 周血小板计数没有增加，则中断治疗；如果肝功能检查异常或血小板计数反应过度，也应中断治疗。适应症是经皮质类固醇、免疫球蛋白等一线治疗收益较低或脾切除术后的 ITP 患者，慢性丙型肝炎患者的血小板减少症（可与干扰素联用），严重再生障碍性贫血患者。
海曲泊帕乙醇胺片：中国第一个自主研发的药物，起始剂量为 2.5mg，1 次 /d，对于出血严重的急需提升血小板者建议 5.0mg 起始，在治疗过程中，应采用能使 PLT 达到并维持≥50×10⁹/L 的最低剂量，最高剂量不可超过 7.5mg，24h 内服用不应超过 1 次。ITP 患者剂量级别分为 1 - 5 级，分别为 2.5mg，隔日 1 次；2.5mg，1 次 /d；3.75mg，1 次 /d；5.0mg，1 次 /d；7.5mg，1 次 /d，用于治疗血小板减少症或者各种临床条件所致出血风险增加的原发免疫性血小板减少症患者，也可运用于单纯免疫抑制剂疗效不满意的再生障碍性贫血患者。
阿伐曲泊帕：国内首款针对 cld 相关血小板减少症的治疗药物。开始服用阿伐曲泊帕时，起始剂量为 20 毫克 (1 片)，每日 1 次，与食物同服。根据血小板计数反应调整剂量，每日剂量不得超过 40 毫克 (2 片)。芦曲泊帕在日本上市，美国和欧盟获批用于治疗成人慢性肝病相关血小板减少症。
艾曲泊帕和海曲泊帕分子结构中含有金属离子螯合基团，与抗酸药或含多价阳离子的其他产品（如奶制品和矿物质补充剂）合用时会显著降低药物暴露量，因此需空腹给药，给药前后与食物或其他药品至少间隔 2h 以上。肝毒性是艾曲泊帕及海曲泊帕较常见的不良反应。
推荐意见 3：TPO-RA 通过特异性结合血小板生成素受体，调节巨核细胞增殖、分化与成熟，促进血小板生成，包括肽类和非肽类药物。（赞同率：100%）
五、血小板生成素受体激动剂在肝癌围手术期的临床应用
（一）术前应用
对于拟行肝切除术或肝移植术的肝癌患者，若存在血小板减少症（PLT 计数 < 75×10⁹/L），且预计手术出血风险较高，可考虑术前应用 TPO-RA，使 PLT 计数提升至安全水平（≥75×10⁹/L），以降低手术出血风险。一般建议术前 7 - 14 天开始使用，具体使用时间和剂量需根据患者个体情况和所选药物进行调整。例如，使用艾曲泊帕时，可根据患者初始血小板计数，从 25mg/d 开始，每周监测血小板计数，根据血小板上升情况调整剂量，最大剂量不超过 75mg/d 。
（二）术后应用
肝癌患者术后若出现血小板减少症（PLT 计数 < 50×10⁹/L），且伴有出血倾向或影响后续治疗（如不能耐受系统治疗药物的骨髓抑制等），可考虑应用 TPO-RA。术后应用 TPO-RA 有助于提升血小板计数，减少出血风险，促进患者恢复，为后续治疗创造条件。使用过程中需密切监测血小板计数，当血小板计数达到安全水平（≥75×10⁹/L）且稳定后，可考虑逐渐减量停药。
（三）注意事项
药物相互作用：TPO-RA 与其他药物可能存在相互作用，如艾曲泊帕和海曲泊帕与抗酸药或含多价阳离子的其他产品合用时会显著降低药物暴露量，因此需注意用药间隔。在使用 TPO-RA 前，应详细询问患者用药史，避免药物相互作用影响疗效和安全性。
不良反应监测：密切关注 TPO-RA 的不良反应，如肝毒性（尤其是艾曲泊帕和海曲泊帕）、血栓形成风险等。用药期间定期监测肝功能、血常规等指标，若出现肝功能异常或血小板计数过度升高（如 PLT>450×10⁹/L），应及时调整药物剂量或停药，并采取相应治疗措施。
停药时机：血小板长期稳定（＞50×10⁹/L），持续至少６个月，并且无伴随的相关治疗和出血事件，可以尝试缓慢减量，在数月内逐渐减少。口服 TPO-RA，如为低剂量爬坡（每日 1 片起始），减量时首先降低用药次数，逐渐延长服药间隔；如为高剂量起始（每日 2 - 3 片），减量时首先降低剂量（低剂量与原剂量交替应用），等减至低剂量持续应用，然后逐渐延长低剂量服药间隔。罗普司亭每２周减量 1μg/kg，减量至每周 1μg/kg，之后减为每 2 周 1μg/kg，再逐渐减为每３周 1μg/kg，直至停药。TPO-RA 停药后，血小板计数可能在一段时间内持续升高，为了避免血栓风险，血小板计数是 TPO-RA 停药的重要指标，口服 TPO-RA 在 PLT≥250×10⁹/L 时暂停给药；罗米司亭治疗期间 PLT≥150×10⁹/L 时暂停给药。
推荐意见 4：拟行肝切除术或肝移植术的肝癌患者，若存在血小板减少症且预计手术出血风险较高，可考虑术前应用 TPO-RA 提升血小板计数至安全水平。（赞同率：95%）
推荐意见 5：肝癌患者术后若出现血小板减少症并伴有出血倾向或影响后续治疗，可考虑应用 TPO-RA。（赞同率：92%）
推荐意见 6：应用 TPO-RA 时需关注药物相互作用、不良反应监测及停药时机，确保用药安全有效。（赞同率：100%）
六、特殊情况的处理
（一）合并感染的患者
肝癌患者合并感染时，血小板减少症可能会加重出血风险，而感染本身及抗感染治疗也可能影响血小板计数。在这种情况下，应积极控制感染，同时评估血小板减少的程度和原因。若血小板计数过低（PLT<50×10⁹/L）且出血风险高，在积极抗感染的基础上，可谨慎使用 TPO-RA，但需密切监测血小板计数和感染控制情况，避免因血小板升高导致感染扩散或血栓形成等不良事件。
（二）合并其他基础疾病的患者
合并心血管疾病：对于合并心血管疾病（如冠心病、脑血管疾病等）的肝癌患者，使用 TPO-RA 时需谨慎评估血栓形成风险。在血小板计数提升过程中，密切监测心血管症状和体征，必要时联合使用抗血小板或抗凝药物，但需注意药物之间的相互作用和出血风险平衡。
合并肾功能不全：部分 TPO-RA（如艾曲泊帕）在肾功能不全患者中的药代动力学可能发生改变，应根据肾功能情况调整药物剂量。轻度肾功能不全患者（肌酐清除率≥50ml/min）无需调整剂量；中度肾功能不全患者（肌酐清除率 30 - 49ml/min），起始剂量应减少 25%；重度肾功能不全患者（肌酐清除率 < 30ml/min），需在医生密切监测下谨慎使用，并进一步降低起始剂量。
推荐意见 7：肝癌合并感染或其他基础疾病的患者使用 TPO-RA 时，需综合评估病情，谨慎用药并密切监测。（赞同率：90%）
七、结语
本共识形成的 8 条推荐意见，旨在指导 TPO-RA 在肝癌围手术期治疗血小板减少症的规范应用。随着临床研究的不断进展和实践经验的积累，未来可能需要对本共识进行进一步修订和完善，以更好地服务于肝癌患者的治疗，提高患者的生存率和生活质量