胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化

一、GLP-1RA 的心血管保护机制与循证证据

（一）作用机制

1. 直接抗动脉粥样硬化：抑制血管平滑肌细胞增殖迁移、减少巨噬细胞聚集、稳定斑块纤维帽9。
2. 改善代谢异常：降低 HbA1c（降幅 0.7%-1.8%）、减轻体重（平均 2.5-6.5 kg）、降低收缩压（约 7 mmHg）及改善血脂谱110。
3. 调节内皮功能：促进一氧化氮生成，减少黏附分子表达，改善血管舒张功能9。

（二）关键临床试验证据

1. SUSTAIN-6（司美格鲁肽）：在合并 ASCVD 或高危因素的 T2DM 患者中，显著降低 3P-MACE（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）风险 26%，非致死性卒中风险降低 39%913。
2. REWIND（度拉糖肽）：首次证实 GLP-1RA 对 ASCVD 的一级预防作用，在合并心血管高危因素的 T2DM 患者中，降低 3P-MACE 风险 12%，且获益独立于降糖效应1113。
3. LEADER（利拉鲁肽）：在伴有心血管疾病的 T2DM 患者中，降低主要心血管事件风险 13%，心血管死亡风险降低 22%10。

二、临床应用推荐

（一）适用人群

1. 明确适应证：
   • 合并 ASCVD 的 T2DM 患者：无论 HbA1c 水平或是否使用二甲双胍，均推荐起始具有心血管获益证据的 GLP-1RA（如利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽），推荐级别 I，证据等级 A13。
   • 合并 ASCVD 高危因素的 T2DM 患者：包括吸烟、高血压、早发冠心病家族史、严重高脂血症（LDL-C≥2.6 mmol/L）、CKD 等，推荐级别 IIa，证据等级 B413。
2. 特殊人群：
   • 肾功能不全：eGFR≥15 mL/min/1.73 m² 时无需调整剂量；eGFR<15 mL/min/1.73 m² 时不推荐使用13。
   • 肝功能不全：重度肝功能损伤（Child-Pugh C 级）患者可安全使用度拉糖肽和司美格鲁肽13。

（二）药物选择与剂量

1. 优先推荐药物：
   • 司美格鲁肽：周制剂，起始剂量 0.25 mg，4 周后调整至 0.5 mg，根据血糖控制可进一步增至 1.0 mg16。SUSTAIN-6 研究中 1.0 mg 剂量显著降低心血管事件风险9。
   • 度拉糖肽：周制剂，起始剂量 0.75 mg，可增至 1.5 mg 或 2.0 mg。REWIND 研究证实其一级预防作用1113。
   • 利拉鲁肽：日制剂，起始剂量 0.6 mg，逐渐增至 1.2-1.8 mg。LEADER 研究证实其心血管获益10。
2. 联合用药：
   • 与胰岛素联用：基础胰岛素联合 GLP-1RA 时，胰岛素剂量可减少 20%-50%，并根据血糖调整8。
   • 与 SGLT2i 联用：对于合并心衰或 CKD 的患者，可联用 SGLT2i 以协同改善心肾结局1214。

（三）治疗目标与监测

1. 血糖目标：个体化设定 HbA1c 目标，一般建议 < 7.0%；对于高龄、合并严重并发症患者可放宽至 < 8.0%15。
2. 心血管风险评估：
   • 基线评估：筛查颈动脉斑块、血脂、血压、尿白蛋白等指标。
   • 长期监测：每 6-12 个月评估颈动脉内膜中层厚度（CIMT）、斑块面积及血流动力学参数1。
3. 安全性监测：
   • 胃肠道反应：常见恶心、腹泻，多在用药初期出现，可通过缓慢加量缓解。
   • 甲状腺髓样癌（MTC）风险：禁用于有 MTC 个人或家族史、MEN2 患者。现有证据未显示 GLP-1RA 增加人类 MTC 风险，但需警惕动物实验提示的潜在风险117。
   • 胆囊疾病：长期使用可能增加胆石症风险，尤其在减重显著的患者中需监测17。

三、与其他指南的衔接与比较

（一）与国际指南的一致性

1. ADA/EASD 指南：推荐 GLP-1RA 作为合并 ASCVD 或高危因素 T2DM 患者的一线治疗，优先选择具有心血管获益证据的药物1018。
2. ESC 指南：将 GLP-1RA 与 SGLT2i 均列为 Class I 推荐，用于降低 T2DM 合并 ASCVD 患者的心血管事件风险12。

（二）中国特色建议

1. 药物可及性：结合国内已上市药物，优先推荐周制剂（如司美格鲁肽、度拉糖肽）以提高依从性110。
2. 特殊人群管理：
   • 老年患者：推荐基础胰岛素 / GLP-1RA 复方制剂（如德谷胰岛素利拉鲁肽），减少注射次数并简化方案719。
   • 肥胖患者：虽国内未批准减重适应证，但共识建议在严密监测下可用于 BMI≥27 kg/m² 且合并代谢并发症的患者110。

四、实施策略与挑战

（一）多学科协作

1. 团队构成：内分泌科、心血管科、临床药师共同制定方案，尤其关注合并心衰或 CKD 患者的用药选择1219。
2. 患者教育：
   • 用药指导：通过图文手册或视频演示注射技巧，强调缓慢加量以减少胃肠道反应。
   • 长期管理：指导患者自我监测血糖、体重及不良反应，定期复诊调整方案117。

（二）政策与教育支持

1. 医保覆盖：推动 GLP-1RA 纳入医保报销，尤其针对合并 ASCVD 的患者以提高可及性1118。
2. 医学教育：
   • 培训内容：在继续医学教育中强化 GLP-1RA 的心血管保护机制、剂量调整及特殊人群管理。
   • 病例讨论：通过典型病例分析，提升医生对 GLP-1RA 与 SGLT2i 选择优先级的判断能力1214。

（三）未来研究方向

1. 长期安全性：需更多数据验证 GLP-1RA 与 MTC、胆囊疾病的因果关系，尤其是亚洲人群的长期随访研究17。
2. 个体化治疗：开发基于基因或生物标志物的预测模型，筛选最可能从 GLP-1RA 中获益的患者918。

五、总结