NCCN临床实践指南：遗传/家族高风险评估-乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌

一、遗传风险评估标准与检测策略

1. 乳腺癌与卵巢癌

• 高风险特征：
  • 家族中≥2 例乳腺癌 / 卵巢癌（尤其一级亲属早发，如乳腺癌≤50 岁、卵巢癌≤50 岁）。
  • 男性乳腺癌、双侧乳腺癌或卵巢癌病史。
  • 携带 BRCA1/2、PALB2、ATM、CHEK2 等胚系突变620。
• 检测推荐：
  • 多基因 panel 检测：覆盖 BRCA1/2、PALB2、ATM、TP53 等 27 个以上基因，识别致病性变异（PVs）和可能致病性变异（LPVs）3。
  • 胚系与体细胞区分：明确区分胚系突变（遗传风险）与体细胞突变（肿瘤特异性），后者不影响家族风险评估20。
• 新增内容：
  • 对三阴性乳腺癌（TNBC）患者，无论年龄，均推荐进行 BRCA1/2 检测6。
  • 新增 POLE/POLD1 突变检测，尤其在伴有 Lynch 综合征特征的家族中14。

2. 胰腺癌

• 高风险特征：
  • 家族中≥2 例胰腺癌（尤其一级亲属）或合并其他遗传性癌症（如乳腺癌、卵巢癌）。
  • 携带 BRCA1/2、PALB2、ATM、CDKN2A、TP53 等胚系突变2023。
• 检测推荐：
  • 所有胰腺癌患者均应接受胚系检测，重点关注 BRCA1/2、PALB2、ATM 等基因20。
  • 新增 POLE/POLD1 突变检测，用于评估遗传性消化道癌症风险14。

3. 前列腺癌

• 高风险特征：
  • 家族中≥2 例前列腺癌（尤其一级亲属早发，如≤65 岁）。
  • 携带 BRCA1/2、ATM、CHEK2 等胚系突变1718。
• 检测推荐：
  • 对转移性、区域淋巴结阳性、非常高危局部或高危局部前列腺癌患者，建议进行胚系检测17。
  • 多基因风险评分（PRS）≥90% 的人群需优先筛查，其临床意义疾病检出率显著高于 PSA 或 MRI18。

二、管理策略与临床干预

1. 乳腺癌与卵巢癌

• 预防性手术：
  • 乳腺癌：BRCA1/2 突变携带者可考虑预防性双侧乳腺切除术（降低风险 90%）5。
  • 卵巢癌：BRCA1/2 突变携带者推荐 35-40 岁或完成生育后行预防性输卵管 - 卵巢切除术（降低风险 80%）6。
• 药物预防：
  • 高危女性可使用他莫昔芬或芳香化酶抑制剂降低乳腺癌风险5。
  • 奥拉帕利单药用于 BRCA 野生型 / HRD 阳性卵巢癌患者一线维持治疗（2B 类推荐）22。

2. 胰腺癌

• 监测与筛查：
  • 高危人群（如 BRCA1/2 突变携带者）建议每 1-2 年进行 MRI 或内镜超声（EUS）筛查20。
• 治疗策略：
  • 携带 BRCA1/2 突变的胰腺癌患者优先使用含铂化疗或 PARP 抑制剂（如奥拉帕利）23。

3. 前列腺癌

• 筛查优化：
  • 多基因风险评分（PRS）联合 PSA 检测可提高临床意义前列腺癌的检出率18。
• 治疗决策：
  • 转移性前列腺癌需检测 HRR 突变（如 BRCA1/2），指导 PARP 抑制剂（如奥拉帕利）使用17。

三、多学科协作与遗传咨询

1. 团队构成：
   • 需包括遗传咨询师、肿瘤内科、外科、病理科及影像科专家，共同制定个体化方案20。
2. 遗传咨询流程：
   • 评估内容：详细家族史、个人病史、基因突变状态及心理社会因素620。
   • 级联检测：建议突变携带者的一级亲属进行检测，以扩大风险人群覆盖3。

四、新兴方向与争议

1. 生物标志物开发：
   • TMB（肿瘤突变负荷）和 MSI/dMMR 状态在胰腺癌和前列腺癌中的预后价值需进一步验证1723。
2. 多基因 panel 检测的扩展：
   • 纳入 POLE/POLD1、RET、NTRK 等基因，以识别罕见但可操作的突变1423。
3. 动态监测技术：
   • ctDNA 检测用于微小残留病灶（MRD）监测，指导治疗决策21。

五、指南获取与临床应用

• 官方资源：可通过 NCCN 官网（www.nccn.org）或 NCCN 中文平台（nccnchina.org.cn）获取完整指南19。
• 临床实施要点：
  • 检测前需充分知情同意，明确告知检测局限性（如意义未明变异，VUS）3。
  • 治疗决策需结合基因突变类型、肿瘤分期及患者偏好，避免过度治疗21。