2024 共识建议：甲状腺癌管理中可操作的生物标志物检测

一、共识背景与目标

二、可操作生物标志物及其临床意义

1. RET 基因

• MTC：RET 点突变是散发性 MTC 的主要驱动因素（约 50%），而胚系 RET 变异是家族性 MTC（如 MEN2 综合征）的特征。所有 MTC 患者初始诊断时均需进行胚系 RET 检测，以识别遗传性风险并指导家族级联筛查8。
• 滤泡细胞起源癌：RET 融合常见于乳头状甲状腺癌（PTC），尤其是辐射相关病例，可指导 RET 抑制剂（如塞普替尼）的使用813。

2. BRAF 基因

• BRAF V600E 突变：在 PTC 中发生率约 45%-60%，与侵袭性表型、淋巴结转移及不良预后相关。检测该突变有助于评估复发风险，并指导靶向治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）1318。

3. NTRK 融合

• 在 ATC、高级别非间变性甲状腺癌及部分分化型癌中存在，可通过 NTRK 抑制剂（如拉罗替尼）治疗。建议对放射性碘耐药或晚期患者进行检测810。

4. TERT 启动子突变

• 与甲状腺癌的侵袭性和不良预后相关，尤其与 BRAF 突变共存时，提示更高的复发风险和更差生存13。

5. 其他标志物

• RAS 突变：常见于滤泡状癌（FTC）和部分 PTC，与放射性碘治疗抵抗相关。
• PD-L1 表达、MSI-H/dMMR 及 TMB：在 ATC 中具有免疫治疗指导意义，如 PD-1 抑制剂的应用8。

三、检测流程与方法

1. 样本类型

• 组织样本：首选肿瘤组织（手术或穿刺活检），用于基因测序（NGS 或 PCR）和免疫组化。
• 液体活检：血液 ctDNA 检测可用于无法获取组织或监测治疗反应，但灵敏度可能低于组织检测918。

2. 检测策略

• MTC 患者：
  • 初始诊断：胚系 RET 检测（NGS 或 PCR），同时进行甲状腺球蛋白（Tg）和降钙素（CT）血清标志物检测815。
  • 晚期 / 转移性病例：若胚系检测阴性或未知，需进行体细胞 RET 及其他可靶向变异（如 RAS）检测8。
• 滤泡细胞起源癌：
  • 诊断时：BRAF、RAS、TERT 及 RET/PTC 融合检测，指导风险分层和治疗选择。
  • 晚期 / 放射性碘耐药：扩展检测 NTRK、ALK 融合及 PD-L1 等免疫标志物813。
• ATC 患者：优先检测 BRAF、TERT、NTRK 及 PD-L1，同时评估 MSI-H/dMMR 和 TMB8。

3. 技术推荐

• NGS：推荐用于多基因 panel 检测，覆盖 RET、BRAF、NTRK、TERT 等，适用于晚期或复杂病例1018。
• PCR：用于特定突变（如 BRAF V600E）的快速检测，适合早期诊断18。
• 免疫组化：检测 PD-L1 表达以指导免疫治疗8。

四、检测结果的临床应用

1. 治疗决策

• 靶向治疗：
  • RET 抑制剂（塞普替尼、普拉替尼）用于 RET 突变的 MTC 和 RET 融合的滤泡癌。
  • BRAF 抑制剂（达拉非尼）联合 MEK 抑制剂（曲美替尼）用于 BRAF V600E 突变的 ATC 或进展期 PTC。
  • NTRK 抑制剂（拉罗替尼、恩曲替尼）用于 NTRK 融合阳性患者810。
• 免疫治疗：PD-1 抑制剂用于 PD-L1 高表达、MSI-H/dMMR 或 TMB-H 的 ATC8。

2. 预后评估

• BRAF V600E：提示 PTC 的高侵袭性，需更密切随访。
• TERT 突变：与复发风险增加和生存期缩短相关，需强化术后监测13。

3. 遗传咨询

• MTC 患者：胚系 RET 检测阳性者需进行家族级联筛查，识别携带 RET 变异的亲属，早期干预8。

五、挑战与应对策略

1. 检测可及性：不同地区检测资源和报销政策差异大，需推动标准化流程和多学科协作8。
2. 检测方法局限性：

• Tg 检测：受 TgAb 干扰，需结合超声和影像学评估1215。
• 液体活检：灵敏度较低，需与组织检测互补9。

3. 耐药机制：靶向治疗后可能出现二次突变（如 RET G810R），需动态监测并探索联合治疗策略14。

六、未来研究方向

1. 新型标志物：探索表观遗传标志物（如 QCIGISH 技术检测的印记基因）以提高早期诊断率2。
2. 联合治疗：靶向药物与免疫治疗或放疗的联合方案，以克服耐药性14。
3. 液体活检优化：提高 ctDNA 检测灵敏度，实现实时监测和早期复发预警9。

七、总结