抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗肉瘤药物安全管理共识（2023，核心解读）

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一、核心背景与适用范围

1. 制定目的：解决 AA-TKI+ICIs 联合治疗肉瘤时，免疫相关 AE（irAE）与血管生成相关 AE 叠加、发生率升高、处理复杂的临床痛点，提供循证安全管理路径。
2. 适用人群：晚期 / 复发 / 转移性肉瘤（含骨肉瘤、软组织肉瘤等），接受 AA-TKI（如安罗替尼、阿帕替尼、阿西替尼等）+ICIs（PD-1/PD-L1 抑制剂，如卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗等）联合治疗的成人患者。
3. 核心原则：分级管理、早期识别、精准干预、个体化重启；优先区分 AE 类型（血管生成相关 / 免疫相关 / 叠加），避免盲目停药。
4. 分级标准：采用CTCAE 5.0分级（1 级 = 轻度，2 级 = 中度，3 级 = 重度，4 级 = 危及生命，5 级 = 死亡）。

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二、核心 AE 分类与分级管理（按系统）

（一）血管生成相关 AE（AA-TKI 主导，联合后发生率升高）

（二）免疫相关 AE（irAE，ICIs 主导，联合后易叠加）

（三）输注反应（ICIs 相关，联合后复杂性升高）

（四）其他常见 AE（叠加型，需综合处理）

1. 疲劳：联合治疗最常见 AE，1-2 级继续治疗 + 营养支持 + 休息；3 级暂停联合治疗，排查贫血 / 甲减 / 感染，缓解后重启。
2. 口腔黏膜炎：1-2 级局部护理 + 漱口水；3 级暂停 AA-TKI，对症处理，缓解后减量重启。
3. 营养代谢异常（厌食、低白蛋白血症）：优先处理诱因（口腔炎、甲减），营养支持 + 白蛋白输注，必要时暂停治疗。
4. 失眠：对症处理（镇静催眠药），优先解决疼痛 / 皮疹等诱因，避免影响治疗依从性。

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三、全程安全管理核心流程（临床落地）

1. 治疗前基线评估（必做）

• 病史：既往高血压、肾病、出血 / 血栓史、自身免疫病、过敏史；
• 检查：血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、尿蛋白、心电图、血压监测；
• 知情同意：告知联合治疗 AE 风险、监测计划、紧急处理流程。

2. 治疗中监测方案（分级监测）

3. AE 处理核心原则（关键抓手）

1. 先分型，再分级：区分 AA-TKI 相关（血管 / 皮肤 / 消化）、ICIs 相关（免疫）、叠加型，避免一刀切停药；
2. 1-2 级优先对症，不轻易停药：仅 3-4 级危及生命时永久停用，2 级可暂停单药（优先 ICIs），缓解后减量重启；
3. 激素使用规范：irAE 优先糖皮质激素，按分级剂量给药，逐渐减量（避免骤停），合并感染时慎用；
4. 专科会诊：免疫性肺炎 / 肠炎 / 肝炎 / 内分泌病 / 肌炎，必须请对应专科（呼吸 / 消化 / 肝病 / 内分泌 / 风湿免疫）会诊；
5. 重启策略：3 级 AE 缓解至＜1 级后，先重启 AA-TKI（减量），无加重再谨慎重启 ICIs（减量 / 更换品种）；4 级 AE 永久停用 ICIs，AA-TKI 仅在获益远大于风险时考虑减量重启。

4. 特殊人群管理

• 老年患者（≥65 岁）：基线评估更全面，AE 监测加密，优先选择低剂量联合方案，避免多重用药；
• 合并基础病患者（高血压 / 糖尿病 / 肾病 / 自身免疫病）：优先控制基础病，选择 AE 风险低的药物，密切监测；
• 既往 irAE 患者：避免再次使用相同 ICIs，可更换 PD-L1 抑制剂，联合 AA-TKI 时减量，加强监测；
• 出血 / 血栓高风险患者：避免使用高出血风险 AA-TKI，预防性抗凝（无症状血栓），出血时立即停药。

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四、与单药治疗的核心差异（联合治疗专属要点）

1. AE 发生率升高：高血压、蛋白尿、HFSR、免疫性肺炎 / 肠炎发生率显著高于单药，需更频繁监测；
2. AE 叠加效应：AA-TKI 的腹泻 / 皮疹与 ICIs 的免疫性肠炎 / 皮肤毒性叠加，症状更重，处理更复杂；
3. 重启难度增加：3 级 AE 后重启 ICIs 需更谨慎，优先更换品种，避免再次诱发严重 irAE；
4. 激素使用更谨慎：联合治疗时激素可能影响 AA-TKI 疗效，需平衡免疫抑制与抗肿瘤效果，避免大剂量长期使用。

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五、临床实践关键禁忌与误区

1. 绝对禁忌

• 4 级 AE（危及生命）：永久停用 ICIs，AA-TKI 仅在极端获益时考虑；
• 严重自身免疫病活动期：禁止 ICIs 治疗；
• 严重出血 / 血栓 / 高血压危象：禁止 AA-TKI 治疗；
• 对 AA-TKI/ICIs 成分过敏：禁止使用。

2. 常见误区

• 误区 1：出现 AE 就立即停用联合治疗→ 正确：1-2 级对症处理，2 级暂停单药，3-4 级才考虑永久停用；
• 误区 2：激素使用剂量不足 / 骤停→ 正确：irAE 按分级足量使用，逐渐减量（≥4 周），避免复发；
• 误区 3：忽视基线评估与监测→ 正确：治疗前全面评估，治疗中按频率监测，早发现早干预；
• 误区 4：重启时直接恢复原剂量→ 正确：3 级 AE 缓解后先减量重启 AA-TKI，无加重再谨慎重启 ICIs（减量 / 更换）。

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六、补充说明

1. 全文查阅：《中国骨与关节杂志》2023 年第 12 卷第 6-7 期，或中国抗癌协会骨肿瘤与骨转移癌专业委员会官网；
2. 证据等级：核心推荐多为Ⅰ 级推荐，证据 2A 类，基于肉瘤领域临床研究与专家共识；
3. MDT 协作：建议由骨肿瘤科、肿瘤科、风湿免疫科、呼吸科、消化科、肾内科、内分泌科等组成 MDT 团队，共同管理 AE；
4. 患者教育：告知患者 AE 症状、自测方法、紧急联系电话，提高自我管理能力。

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七、临床速记口诀