2023 JSMO/JSCO/JSPH 临床建议：NTRK 融合阳性晚期实体瘤 TRK 抑制剂诊疗核心解读
本建议由日本肿瘤内科学会（JSMO）、日本临床肿瘤学会（JSCO）、日本小儿血液肿瘤学会（JSPH）联合制定，2023 年 5 月发表于Int J Clin Oncol，聚焦成人 / 儿童 NTRK 融合阳性晚期实体瘤的检测人群 / 时机 / 方法、TRK 抑制剂用药选择、耐药管理与特殊人群，共 3 个临床问题（CQ）、14 项推荐，兼顾日本本土药物可及性与循证证据，是亚洲首个 NTRK 靶向诊疗权威共识。
一、核心背景与定位
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核心靶点：NTRK1/2/3 融合（编码 TRKA/B/C）是泛癌种驱动变异，成人多见于唾液腺癌、软组织肉瘤、甲状腺癌；儿童多见于婴儿纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤等，阳性率 < 1% 但疗效显著（ORR≈70%–80%）。
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核心药物：日本获批拉罗替尼（larotrectinib）、恩曲替尼（entrectinib），均为泛 TRK 抑制剂，覆盖成人 / 儿童；恩曲替尼额外具备中枢神经系统（CNS）穿透性。
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核心原则：先检测、后用药；肿瘤不可知（tumor-agnostic） 治疗；全程监测 + 耐药分层管理；儿童 / 成人差异化剂量与毒性管控。
二、CQ1：NTRK 融合检测（人群、时机、方法）
1. 检测人群（推荐 1–4）
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人群 |
推荐等级 |
核心说明 |
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成人晚期实体瘤（无法根治 / 复发转移） |
Ⅰ 级（强推荐） |
所有患者均应纳入 NTRK 融合检测，尤其罕见癌 / 肉瘤 / 儿童肿瘤 |
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儿童晚期实体瘤（无法根治 / 复发转移） |
Ⅰ 级（强推荐） |
婴儿纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤等NTRK 融合高发肿瘤优先检测 |
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局部晚期 / 可切除实体瘤 |
Ⅱ 级（弱推荐） |
仅用于高危复发 / 临床试验，不常规术前检测 |
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早期实体瘤（根治术后） |
Ⅲ 级（不推荐） |
无证据支持常规检测，仅复发后检测 |
2. 检测时机（推荐 5–6）
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确诊晚期 / 复发转移后，启动系统治疗前（Ⅰ 级）：避免延迟靶向治疗；
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进展后 / 耐药后（Ⅰ 级）：重新检测 NTRK 融合及耐药突变（如 TRKA G595R、G667C），指导后线治疗。
3. 检测方法（推荐 7–9，优先级排序）
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方法 |
推荐等级 |
核心优势 / 局限 |
适用场景 |
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NGS（DNA/RNA panel，含融合检测） |
Ⅰ 级（首选） |
覆盖 NTRK1/2/3 全融合，可同步检测其他靶点（BRAF、ALK 等） |
成人 / 儿童晚期实体瘤，常规检测 |
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FISH |
Ⅱ 级（备选） |
快速、可用于 FFPE 样本，适合单基因验证 |
NGS 结果可疑 / 无 NGS 条件 |
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IHC（TRKA/B/C） |
Ⅱ 级（初筛） |
低成本、快速，仅作初筛，必须 NGS/FISH 验证 |
基层医院 / 快速筛查 |
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RT-PCR |
Ⅱ 级（备选） |
仅覆盖已知融合，漏检未知融合 |
已知融合亚型的快速验证 |
关键提示：RNA-NGS 优于 DNA-NGS（可检测内含子融合、剪接变异）；儿童肿瘤建议优先RNA-NGS；IHC 阳性≠NTRK 融合，必须分子验证。
三、CQ2：TRK 抑制剂用药选择（成人 / 儿童、一线 / 后线、CNS 转移）
1. 一线治疗（推荐 10–11，Ⅰ 级强推荐）
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人群 |
首选药物 |
核心依据 |
剂量要点（日本获批） |
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成人 NTRK 融合阳性晚期实体瘤（无 CNS 转移） |
拉罗替尼 / 恩曲替尼 |
两项关键研究（larotrectinib：ORR 79%；entrectinib：ORR 57%） |
拉罗替尼：100mg bid；恩曲替尼：600mg qd |
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成人伴 CNS 转移 |
恩曲替尼（优先） |
恩曲替尼 CNS 穿透性强，颅内 ORR≈50% |
同成人剂量 |
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儿童（≥1 岁） |
拉罗替尼 / 恩曲替尼 |
儿童队列 ORR≈80%–90%，安全性可控 |
拉罗替尼：100mg/m² bid（最大 100mg bid）；恩曲替尼：按体表面积 / 体重给药 |
关键推荐：无 CNS 转移者，拉罗替尼 / 恩曲替尼等效；CNS 转移者优先恩曲替尼；儿童优先拉罗替尼（骨骼毒性更低）。
2. 后线 / 耐药治疗（推荐 12）
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原发性耐药（初始治疗无应答）：
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排除假阳性检测（重新 NGS 验证）；
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换用另一 TRK 抑制剂（拉罗替尼→恩曲替尼，或反之）；
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无获益则转为标准化疗 / 免疫治疗（按瘤种指南）。
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获得性耐药（治疗后进展）：
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优先NGS 检测耐药突变（TRKA G595R、G667C，TRKC G623R 等）；
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无耐药突变：换用另一 TRK 抑制剂；
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有耐药突变：下一代 TRK 抑制剂（如 selitrectinib、repotrectinib）（临床试验优先）；
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无匹配药物：转为标准系统治疗。
3. 特殊人群用药（推荐 13）
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老年患者（≥75 岁）：减量起始（拉罗替尼 75mg bid，恩曲替尼 400mg qd），密切监测毒性；
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肝肾功能不全：轻中度无需调整，重度减量 / 慎用；
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儿童（<1 岁）：仅临床试验，无获批剂量；
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妊娠 / 哺乳期：禁用，育龄期女性避孕。
四、CQ3：毒性管理与随访监测（推荐 14）
1. 核心毒性与管控（成人 / 儿童差异）
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药物 |
核心毒性 |
管控措施 |
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拉罗替尼 |
中枢毒性（头晕、嗜睡）、肌痛 / 关节痛、肝酶升高 |
头晕：减量 / 暂停，避免驾驶；肝酶：定期监测，3 级停药 |
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恩曲替尼 |
CNS 毒性（头晕、认知障碍）、体重增加、水肿、骨折（儿童） |
认知障碍：减量 / 暂停；儿童：监测骨密度，避免剧烈运动 |
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共同毒性 |
腹泻、恶心、乏力、口腔炎 |
对症处理（洛哌丁胺、止吐药、口腔护理），3 级减量，4 级停药 |
儿童关键提示：恩曲替尼骨折风险↑（约 20%），拉罗替尼骨骼毒性更低，优先选择；定期监测骨密度与生长发育。
2. 随访与监测（全程闭环）
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疗效监测：每 6–8 周影像学评估（RECIST 1.1），CNS 转移者加头颅 MRI；
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分子监测：进展后必做 NGS（NTRK 融合 + 耐药突变）；
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毒性监测：
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拉罗替尼：每 4 周肝肾功能、肌酸激酶；
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恩曲替尼：每 4 周体重、电解质、骨密度（儿童）；
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停药指征：疾病进展、不可耐受毒性、患者拒绝。
五、临床实践关键抓手（落地要点）
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检测先行：晚期实体瘤确诊后立即行RNA-NGS检测 NTRK 融合，避免单靠 IHC；儿童肿瘤优先 RNA-NGS。
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精准用药：无 CNS 转移者拉罗替尼 / 恩曲替尼等效；CNS 转移者优先恩曲替尼；儿童优先拉罗替尼。
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耐药分层：进展后先 NGS 查耐药突变，无突变换另一 TRK 抑制剂，有突变入组下一代 TRK 抑制剂临床试验。
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毒性管控：成人重点监测 CNS 毒性与肝酶；儿童重点监测骨安全与生长发育，恩曲替尼慎用。
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MDT 协作：肿瘤内科、儿科、病理科、影像科、临床药理共同决策，尤其儿童与罕见癌患者。
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临床试验优先：耐药 / 难治患者、<1 岁儿童，优先入组日本本土 NTRK 靶向临床试验。
六、补充说明
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本建议为日本本土循证共识，需结合日本药物获批、医保政策与患者意愿个体化调整；
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全文可查阅Int J Clin Oncol 2023 年 5 月刊或 JSMO/JSCO/JSPH 官网；
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检测与治疗需在具备NGS 检测能力、TRK 抑制剂用药经验、儿童肿瘤诊疗资质的中心开展。