慢性乙型肝炎患者核苷（酸）类药物长期抗病毒治疗的安全性

作者：中华医学网发布时间：2025-09-06 20:42浏览：次

慢性乙型肝炎（CHB）患者需长期接受核苷（酸）类药物（NAs）抗病毒治疗，以持续抑制 HBV 复制、延缓肝病进展（如肝硬化、肝癌），因此长期用药的安全性是临床管理的核心关注点之一。目前临床常用的 NAs（恩替卡韦 ETV、替诺福韦酯 TDF、丙酚替诺福韦 TAF、替比夫定 LdT、阿德福韦酯 ADV）中，高耐药屏障药物（ETV、TDF、TAF）因疗效稳定、耐药风险低，成为长期治疗的首选，其安全性数据也最充分。以下从常用药物的特异性安全风险、共性安全监测原则、特殊人群管理三方面，系统梳理长期治疗的安全性特征：

一、常用核苷（酸）类药物的长期安全性特征

不同 NAs 的化学结构、代谢途径不同，长期使用的安全风险存在差异，其中高耐药屏障药物（ETV、TDF、TAF）的整体安全性更优，低耐药屏障药物（LdT、ADV）因副作用或耐药风险，临床应用已逐渐受限。

药物名称	作用机制	长期治疗（≥5 年）的主要安全风险	风险特点与临床建议
恩替卡韦（ETV）	鸟苷类似物，抑制 HBV DNA 聚合酶	1. 肾功能影响：极低风险，仅在合并慢性肾病（CKD）或老年患者中偶见估算肾小球滤过率（eGFR）轻微下降； 2. 乳酸酸中毒 / 严重肝肿大伴脂肪变性（乳酸性酸中毒）：罕见（发生率 < 0.1%），多发生于合并晚期肝病、营养不良或联合用药患者； 3. 神经系统反应：偶见头痛、头晕，长期使用未发现累积性神经毒性。	- 整体安全性最佳，适合肾功能正常或轻度受损患者长期使用； - 合并 CKD 患者需定期监测 eGFR，无需常规调整剂量（eGFR<30 mL/min 时需减量）。
替诺福韦酯（TDF）	腺苷类似物，抑制 HBV DNA 逆转录酶	1. 肾脏损伤：核心风险，长期使用可能导致肾小管损伤（如尿蛋白、尿 β2 微球蛋白升高、低磷血症），少数进展为 eGFR 下降；5 年累计肾损伤发生率约 2%-5%，高危人群（如糖尿病、高血压、基线 CKD、老年患者）风险升高； 2. 骨骼毒性：因肾小管磷重吸收障碍，可能导致骨密度（BMD）降低（尤其是腰椎、髋部），长期使用（≥10 年）骨折风险轻微升高（发生率约 1%-3%）； 3. 乳酸性酸中毒：罕见，风险低于 LdT 或 ADV。	- 肾功能正常者可长期使用，但需每 6-12 个月监测肾功能（eGFR、尿蛋白、尿磷）和骨密度； - 高危人群（如 eGFR<60 mL/min、骨质疏松史）建议优先换用 TAF。
丙酚替诺福韦（TAF）	TDF 的前体药物，靶向肝脏释放	1. 肾脏损伤：风险显著低于 TDF，5 年累计肾损伤发生率 < 1%，对 eGFR 和肾小管功能影响极小； 2. 骨骼毒性：骨密度降低风险显著低于 TDF，长期使用骨折风险与普通人群无差异； 3. 其他：偶见头痛、恶心，无新增长期特异性副作用。	- 目前安全性最优的 NAs 之一，适合 TDF 肾 / 骨毒性高风险人群（如老年、CKD、骨质疏松患者）长期替换治疗； - 无需常规调整剂量（eGFR≥15 mL/min 即可使用）。
替比夫定（LdT）	胸腺嘧啶类似物	1. 肌病风险：长期使用可能导致肌酸激酶（CK）升高（发生率约 10%-15%），少数进展为肌肉疼痛、无力，罕见横纹肌溶解（发生率 < 0.5%）； 2. 乳酸性酸中毒：风险高于 ETV/TDF，尤其是合并肝硬化或联合干扰素治疗时； 3. 耐药风险高：2 年耐药率约 20%，不适合长期单药治疗。	- 因肌病风险和高耐药性，临床已不作为长期治疗首选； - 用药期间需每月监测 CK，若 CK>10 倍正常值或伴肌肉症状，需停药或换药。
阿德福韦酯（ADV）	腺嘌呤类似物	1. 严重肾损伤：长期使用（≥3 年）肾毒性发生率高达 10%-20%，表现为 eGFR 下降、肾性贫血、低磷性骨病； 2. 骨毒性：因肾损伤导致磷丢失，骨密度降低和骨折风险显著升高； 3. 耐药风险高：1 年耐药率约 3%，5 年达 29%。	- 因严重肾毒性和高耐药性，已基本退出长期治疗一线方案； - 仅用于多药耐药患者的联合治疗，需每 3-6 个月监测肾功能和血磷。

二、长期治疗的共性安全监测原则

无论选择哪种 NAs，长期治疗期间均需通过定期实验室检查和临床评估，早期识别潜在副作用，避免严重并发症。监测频率和项目需结合药物特性、患者基线风险（如年龄、基础疾病）调整：

1. 基础监测项目（所有患者通用）

肝功能：每 3-6 个月检测谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL），评估肝脏炎症是否持续缓解，同时排除药物性肝损伤（罕见）；
肾功能：每 6-12 个月检测血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN），并计算 eGFR（推荐 CKD-EPI 公式）；使用 TDF/ADV 者或合并 CKD 风险（糖尿病、高血压、老年）者，需同时检测尿蛋白 / 肌酐比值（UACR）、尿 β2 微球蛋白、血磷，早期发现肾小管损伤；
乳酸水平：仅在出现不明原因乏力、恶心、呼吸困难、腹痛（乳酸性酸中毒早期症状）时紧急检测，无需常规监测；
HBV 病毒学应答：每 6-12 个月检测 HBV DNA（敏感法，下限 < 20 IU/mL），确认病毒持续抑制（若 HBV DNA 复阳，需警惕耐药或依从性问题，而非药物安全性）。

2. 特异性监测项目（按药物调整）

使用 TDF/TAF 者：每 1-2 年检测骨密度（BMD）（尤其是女性绝经后、老年男性、有骨折史者），若 BMD 降低，可补充钙剂和维生素 D；
使用 LdT 者：每 1-3 个月检测肌酸激酶（CK），若 CK 显著升高（>5 倍正常值）或伴肌肉症状，需及时停药；
使用 ADV 者：每 3-6 个月检测血磷，避免低磷性骨病或肾性佝偻病。

三、特殊人群的长期安全性管理

1. 合并慢性肾病（CKD）的患者

药物选择：优先选择 TAF 或 ETV（对肾功能影响最小）；避免使用 TDF/ADV，若已使用 TDF 且出现 eGFR 下降（如 1 年内下降≥10 mL/min），需换为 TAF；
监测频率：eGFR 30-60 mL/min 者，每 3-6 个月监测肾功能；eGFR<30 mL/min 者，每 1-3 个月监测，必要时调整药物剂量（如 ETV 需减量）。

2. 老年患者（≥65 岁）

核心风险：肾功能减退、骨密度降低、合并用药多（可能存在药物相互作用）；
管理策略：首选 TAF（肾 / 骨毒性最低），避免 TDF/ADV；每 6 个月监测肾功能和骨密度，同时评估合并用药（如非甾体抗炎药可能加重肾损伤，需避免联用）。

3. 妊娠期 / 哺乳期患者

安全性数据：ETV、TDF、TAF 均被列为B 类药物（动物实验无致畸性，人类数据有限但无明确风险），可用于妊娠期抗病毒治疗（尤其是 HBV DNA>2×10^5 IU/mL 的母婴阻断）；
哺乳期建议：TDF/TAF 可少量分泌至乳汁，但目前无证据显示对婴儿有害，指南推荐可在医生指导下继续哺乳；ETV 哺乳期数据较少，建议谨慎选择。

4. 合并骨质疏松 / 骨折风险的患者

药物选择：优先 TAF（骨毒性最低），避免 TDF/ADV；
干预措施：每日补充钙剂（800-1000 mg）和维生素 D（400-800 IU），必要时使用抗骨质疏松药物（如双膦酸盐）。

四、关键结论：长期治疗的 “获益 - 风险” 平衡

CHB 患者长期 NAs 治疗的核心获益是：持续抑制 HBV 复制，显著降低肝硬化失代偿（风险下降 50%-70%）和肝癌（风险下降 40%-60%）的发生率，延长生存期；而安全风险多为可监测、可管理的 “轻度 - 中度副作用”（如 TDF 的肾 / 骨毒性、ETV 的轻微肾影响），严重副作用（如乳酸性酸中毒）发生率极低（<0.1%）。

因此，临床管理中需强调：