《2019年印度国家肝病研究学会/印度儿科胃肠病、 肝病和营养学会

一、诊断标准与流程

1. 核心诊断工具

• 改良莱比锡评分系统：总分≥4 分确诊 Wilson's 病（WD），包括以下关键指标：
  • 家族史（+1 分）：一级亲属确诊 WD。
  • K-F 环（+2 分）：裂隙灯检查阳性。
  • 血清铜蓝蛋白（+1 分）：＜200 mg/L。
  • 24 小时尿铜（+1 分）：＞100 μg/24h（儿童＞40 μg/24h）。
  • 肝铜含量（+2 分）：＞250 μg/g 肝干重。
  • 基因检测（+4 分）：ATP7B 基因双等位突变。
• 急性肝衰竭（ALF）：即使评分＜4 分，若存在 Coombs 阴性溶血、血清铜显著升高，需紧急基因检测。

2. 特殊人群筛查

• 儿童：无症状 ALT 升高者需筛查血清铜蓝蛋白和尿铜，基因检测作为一级亲属筛查首选。
• 神经型患者：MRI 显示基底节对称性 T2 高信号（如 “啄木鸟征”）可辅助诊断。

二、药物治疗策略

1. 一线药物选择

• 青霉胺：
  • 成人：初始剂量 750-1250 mg/d，分 2-4 次口服，最大剂量 2000 mg/d。
  • 儿童：500-750 mg/d，12 岁以下最大剂量 1500 mg/d，空腹服用国家医疗保障局。
  • 注意事项：用药前需皮试，监测血常规、尿常规，警惕肾病综合征、骨髓抑制等副作用。
• 曲恩汀：
  • 成人：0.75-1.25 g/d，分 2-4 次口服。
  • 儿童：0.5-0.75 g/d，适用于青霉胺不耐受或神经症状恶化者。
• 锌剂：
  • 儿科剂量：1-5 岁 25 mg bid，6-15 岁 25 mg tid，16 岁以上 50 mg tid，与食物间隔 2 小时。
  • 优势：副作用少，适合无症状患者和维持治疗。

2. 特殊场景管理

• 妊娠患者：优先使用锌剂，青霉胺需减量至 500-750 mg/d，避免突然停药导致肝衰竭。
• 神经症状恶化：停用青霉胺，换用曲恩汀或四硫代钼酸盐（TTM），辅助苯海索（2-4 mg/d）改善肌张力障碍。

三、肝移植适应证与管理

1. 绝对适应证：
   • ALF 伴 MELD 评分＞20 或 King’s 指数≥11。
   • 终末期肝硬化（Child-Pugh C 级）对药物治疗无应答。
2. 术后管理：
   • 铜代谢监测：移植后血清铜蓝蛋白恢复正常，但需长期监测尿铜和肝铜含量。
   • 免疫抑制：他克莫司或环孢素可能影响铜排泄，需动态调整剂量。

四、资源有限地区优化策略

1. 简化诊断流程：
   • 基层筛查：优先检测血清铜蓝蛋白和尿铜，裂隙灯检查可由眼科医师培训后执行。
   • 替代指标：无条件行肝活检时，结合 AST / 血小板比值（APRI）＞1.5 提示肝硬化。
2. 药物可及性：
   • 优先选择：锌剂作为无症状患者初始治疗，成本低且易获取。
   • 联合治疗：青霉胺 + 锌剂用于中重度患者，减少单药剂量以降低副作用。
3. 饮食管理：
   • 禁忌食物：避免动物内脏、贝类、坚果、巧克力等，推荐精米面、奶类、白菜等低铜饮食。
   • 营养支持：营养不良者可补充维生素 B6 和锌剂，避免过度限食导致贫血。

五、监测与长期随访

1. 疗效评估：
   • 生化指标：每 3 个月检测血清铜蓝蛋白、尿铜、ALT，目标尿铜＜50 μg/24h。
   • 神经评估：采用统一 Wilson 病评分（UWDRS）每 6 个月评估运动功能。
2. 并发症管理：
   • 脾功能亢进：血小板＜50×10⁹/L 时考虑脾切除，术前需纠正凝血功能。
   • 肝癌筛查：肝硬化患者每 6 个月行腹部超声 + AFP 检测。

六、争议与未来方向

1. 基因检测普及：
   • 印度人群常见突变位点（如 p.Arg778Leu）需纳入快速检测 panel，降低测序成本。
2. 新型药物研发：
   • 四硫代钼酸盐（TTM）：临床试验显示对神经症状改善优于青霉胺，但尚未在印度上市。
   • RNA 干扰药物：靶向 ATP7B 基因表达，可能减少铜蓄积，但需进一步验证。

总结