2019 国际工作组共识建议：成人和儿童溶酶体酸性脂肪酶缺乏症的

一、初始评估：多维度综合诊断

1. 临床表现与病史采集

• 婴儿型（Wolman 病）：需重点关注新生儿期症状，如反复呕吐、腹泻、肝脾肿大、肾上腺钙化及生长发育停滞。
• 儿童及成人型（CESD）：需排查慢性肝损伤（ALT/AST 升高）、高脂血症（总胆固醇＞300 mg/dL、LDL＞190 mg/dL）、黄色瘤及早发性动脉粥样硬化风险。
• 特殊注意：约 30% 成人 CESD 患者无黄疸表现，需结合肝活检或基因检测排除代谢相关脂肪性肝病（MASLD）。

2. 实验室检查

• 核心指标：
  • LAL 酶活性检测：干血斑（DBS）法为首选筛查工具，若活性＜0.02 nmol/punch/h 可确诊。
  • 基因检测：需检测 LIPA 基因致病性突变（如 E8SJM 剪接突变），明确遗传模式。
  • 血脂与肝功能：总胆固醇、LDL、甘油三酯升高，HDL 降低；ALT/AST 升高提示肝损伤。
• 鉴别诊断：需排除尼曼匹克病、戈谢病等溶酶体贮积病，重点关注酶活性差异及基因检测结果。

3. 影像学与病理评估

• 影像学：
  • 超声 / MRI：评估肝脾肿大程度、肾上腺钙化（Wolman 病特异性表现）及门静脉高压征象。
  • 心脏彩超：成人 CESD 患者需监测颈动脉内膜厚度（CIMT）及冠状动脉钙化评分，评估心血管风险。
• 肝活检：
  • 适应证：临床表现不典型或需与 MASLD 鉴别时，病理可见肝细胞内胆固醇酯沉积及泡沫样巨噬细胞。
  • 禁忌证：严重凝血功能障碍（INR＞2.5）或血小板＜50,000/μL。

4. 并发症筛查

• 儿童患者：监测身高、体重百分位，评估生长发育延迟风险。
• 成人患者：筛查骨质疏松（DEXA 扫描）及肝纤维化（FibroScan 或肝活检）。

二、持续监测：动态跟踪疾病进展与治疗反应

1. 监测频率与指标

• 酶替代治疗（ERT）患者：
  • 每 2-4 周：检测 ALT/AST、总胆红素、INR 及血小板计数，评估肝功能及凝血功能。
  • 每 3-6 个月：复查血脂（总胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯）、肝弹性成像（FibroScan）及心脏彩超。
  • 每年：评估生长发育（儿童）、骨密度及肝癌筛查（AFP + 超声）。
• 未接受 ERT 患者：
  • 每 6-12 个月：监测肝功能、血脂及肝纤维化指标（如 FIB-4 评分），警惕肝硬化及心血管事件。

2. ERT 疗效评估

• 生化改善：治疗后 3-6 个月，ALT/AST 应下降≥50%，总胆固醇降低≥30%。
• 影像学逆转：肝脾体积缩小（通过 MRI 测量）及肾上腺钙化稳定或消退。
• 长期目标：儿童患者需维持身高 / 体重百分位在同年龄第 25-75 百分位，成人患者需将 CIMT 进展控制在＜0.03 mm / 年。

3. 并发症管理

• 高脂血症：
  • 一线治疗：ERT 联合依折麦布（10 mg/d），避免单用他汀类药物（可能加重肝损伤）。
  • 监测：每 3 个月检测 LDL-C，目标值＜130 mg/dL（成人）或＜110 mg/dL（儿童）。
• 门静脉高压：
  • 筛查：每 6 个月行胃镜评估食管静脉曲张，Child-Pugh C 级患者需预防性使用 β 受体阻滞剂。
• 感染风险：Wolman 病患者因免疫功能低下，需接种肺炎球菌疫苗及定期监测血培养。

三、年龄分层管理：儿童与成人的差异化策略

1. 婴儿型（Wolman 病）

• 紧急干预：确诊后需立即启动 ERT（sebelipase alfa，1 mg/kg 每周 1 次），同时给予低脂配方奶（中链甘油三酯占比＞50%）及静脉营养支持。
• 监测重点：
  • 每周：监测体重、腹围、尿量及胆红素，警惕腹水和肾功能衰竭。
  • 每月：行头颅超声排查颅内出血（血小板＜50,000/μL 时风险增加）。

2. 儿童及青少年 CESD

• ERT 方案：每 2 周静脉输注 sebelipase alfa（1 mg/kg），同时补充维生素 D 及钙剂预防骨质疏松。
• 生长发育管理：每 3 个月评估身高 / 体重 Z 评分，若落后于第 5 百分位需调整营养方案或使用生长激素。

3. 成人 CESD

• ERT 剂量调整：根据体重调整剂量（1 mg/kg 每 2 周），合并肥胖者需联合生活方式干预（低脂饮食 + 有氧运动）。
• 心血管风险控制：
  • 目标：LDL-C＜100 mg/dL，非 HDL-C＜130 mg/dL，同时控制血压（＜130/80 mmHg）及血糖。
  • 药物选择：优先使用依折麦布，避免他汀类药物加重肝损伤。

四、多学科协作与长期随访

1. 团队构成

• 核心成员：肝病科、遗传科、营养科、心血管科及儿科专家，定期召开病例讨论会。
• 特殊支持：
  • 心理干预：青少年患者需关注疾病认知及治疗依从性，必要时联合心理科疏导。
  • 社会资源：协助申请罕见病药物援助项目，降低治疗经济负担。

2. 长期随访内容

• ERT 相关监测：
  • 免疫原性：每 6 个月检测抗药物抗体（ADA），若滴度＞1:100 需调整给药方案。
  • 输注反应：备好肾上腺素及糖皮质激素，预防过敏反应。
• 并发症预警：
  • 肝癌筛查：肝硬化患者每 6 个月行肝脏 MRI，AFP＞20 ng/mL 需进一步排查。
  • 肾损伤：每 12 个月检测尿微量白蛋白 / 肌酐比值，警惕 Fanconi 综合征。

五、争议与未来方向

1. ERT 局限性：
   • 长期疗效：成人患者 ERT 治疗 5 年后肝纤维化逆转率仅 30%-40%，需探索联合抗纤维化药物（如吡非尼酮）。
   • 给药频率：每周 1 次输注对婴儿依从性挑战大，新型长效制剂（如 PEG 化 LAL）正在临床试验中。
2. 基因治疗前景：
   • AAV 载体：针对 LIPA 基因突变的基因替代疗法已进入动物实验阶段，未来可能替代 ERT。
3. 筛查策略优化：
   • 新生儿筛查：建议将 DBS-LAL 活性检测纳入常规筛查项目，尤其高发地区（如伊朗裔犹太人）。

总结