2019 共识指南：成人慢性胆汁淤积性肝病临床试验期间疑似急性药

一、检测标准：结合基线调整的动态监测

1. 肝功能监测指标

• 核心指标：
  • ALT/AST：需结合基线值动态评估，例如 ALT 较基线升高≥3 倍且持续≥72 小时，或单次升高≥5 倍。
  • ALP：若基线 ALP 已升高（如 PBC 患者），需关注其绝对值变化（如增加≥2 倍 ULN 或较基线升高≥50%）。
  • TBil：TBil≥2 mg/dL（34.2 μmol/L）且排除溶血或胆道梗阻。
  • INR：反映凝血功能，INR≥1.5 提示肝衰竭风险。
• 特殊注意：
  • 胆汁淤积型 DILI：ALP 升高可能早于 ALT，需结合 GGT（γ- 谷氨酰转肽酶）区分肝源性与骨源性 ALP。
  • 基线异常处理：若患者基线 ALT 或 ALP 已升高（如 PSC 合并胆管炎），需以基线值的 1.5 倍作为异常阈值。

2. 监测频率

• 临床试验期：
  • 高风险药物：每 2 周检测 ALT、ALP、TBil；若基线异常，每 1 周检测。
  • 低风险药物：每月检测，但需在用药后第 1、3、6 个月加强监测。
• 停药后随访：
  • 停药后至少监测 4 周，直至肝功能指标恢复或稳定。

二、评估流程：因果关系与鉴别诊断

1. 因果关系评估

• 推荐工具：
  • RUCAM 量表：需结合慢性胆汁淤积性肝病特点调整，例如：
    • 时间窗：胆汁淤积型 DILI 潜伏期较长（平均 4-8 周），需排除基础肝病波动（如 PSC 急性胆管炎）。
    • 排除标准：需通过腹部超声或 MRCP 排除胆道梗阻（如 PSC 患者的胆管狭窄）。
  • 结构化专家意见（SEOP）：若 RUCAM 评分模棱两可（3-5 分），建议多学科专家会诊。

2. 鉴别诊断

• 需排除的疾病：
  • 胆道梗阻：通过 MRCP 或 ERCP 确认胆管结构，排除 PSC 进展或胆石症。
  • 自身免疫性肝炎重叠综合征：检测 ANA、SMA、IgG 水平，必要时肝活检。
  • 感染性肝炎：筛查 HBV、HCV、HEV 等病毒标志物。

3. 严重程度分级

• 采用改良 DILIN 分级：
  • 1 级（轻度）：ALT 或 ALP 升高，但无胆红素或 INR 异常。
  • 2 级（中度）：ALT≥5 倍 ULN，或 ALP≥2 倍 ULN 且 TBil≥2 mg/dL。
  • 3 级（重度）：ALT≥8 倍 ULN，或 TBil≥5 mg/dL 伴 INR≥1.5。
  • 4 级（致命）：急性肝衰竭或需肝移植。

三、管理策略：停药与分层干预

1. 停药原则

• 立即停药指征：
  • ALT≥8 倍 ULN或ALT≥5 倍 ULN 且持续≥72 小时。
  • ALT≥3 倍 ULN 且 TBil≥2 mg/dL（Hy's 法则阳性）。
  • INR≥1.5 伴肝性脑病。
• 谨慎停药情况：
  • 若 ALT 升高≤5 倍且无症状，可暂不停药，但需每日监测肝功能。
  • 若药物为临床试验关键干预措施（如抗肿瘤药），需权衡停药对原发病的影响，可考虑减量并密切监测。

2. 支持治疗

• 基础措施：
  • 液体管理：维持血容量，避免使用肾毒性药物（如 NSAIDs）。
  • 营养支持：补充脂溶性维生素（A、D、E、K）及钙磷，预防骨质疏松。
• 药物干预：
  • 胆汁淤积型 DILI：可试用熊去氧胆酸（UDCA）13-15 mg/kg/d，或腺苷蛋氨酸（SAMe）1000-2000 mg/d 静脉输注。
  • 肝细胞损伤型 DILI：异甘草酸镁（100-200 mg/d）或水飞蓟素（420 mg/d）可能改善炎症。
  • 糖皮质激素：仅推荐用于免疫介导的 DILI（如药物超敏综合征），剂量为泼尼松 0.5-1 mg/kg/d，疗程≤4 周。

3. 特殊情况处理

• 肝衰竭：
  • N - 乙酰半胱氨酸（NAC）：用于对乙酰氨基酚过量或早期肝衰竭（INR≥1.5），静脉剂量 150 mg/kg 负荷量，随后 50 mg/kg 维持 24 小时。
  • 人工肝支持：如 MARS（分子吸附再循环系统）可清除胆汁酸及药物代谢产物，作为肝移植过渡治疗。
• 再挑战：
  • 禁止再挑战：Hy's 法则阳性、肝衰竭或胆汁淤积型 DILI 患者。
  • 谨慎再挑战：仅适用于轻度肝细胞损伤型 DILI 且无替代药物者，需在严密监测下以极小剂量（如原剂量的 10%）重新给药，并备好急救措施。

四、临床试验中的特殊要求

1. 数据记录与报告

• 强制报告事件：
  • 任何符合 ALT≥5 倍 ULN 或 TBil≥2 mg/dL 的事件需在 24 小时内向伦理委员会及监管机构报告。
  • 需记录基线肝功能、用药时间线、合并用药及停药后恢复情况，形成标准化病例报告表（CRF）。

2. 患者随访

• 长期监测：
  • 停药后至少随访 6 个月，评估肝功能恢复情况及慢性化风险（如胆汁淤积性肝硬化）。
  • 对 PSC 患者，需通过 MRCP 或胆管造影评估胆管结构变化。

3. 风险分层与预防

• 高危人群管理：
  • 基因检测：筛查 HLA-B*15:02（卡马西平相关 DILI）或 SLCO1B1 变异（他汀类 DILI）。
  • 药物相互作用：避免与经 CYP3A4 代谢的药物联用（如环孢素、唑类抗真菌药），减少肝毒性叠加风险。

五、总结与注意事项

1. 核心原则：
   • 早期识别：慢性胆汁淤积性肝病患者 DILI 可能隐匿，需动态监测肝功能及影像学。
   • 个体化管理：结合基础肝病类型（如 PBC vs PSC）调整评估标准及治疗方案。
   • 多学科协作：需肝病科、感染科、病理科及临床试验团队共同决策。
2. 争议与局限：
   • 指南局限性：缺乏针对慢性胆汁淤积性肝病患者的特异性 RUCAM 调整方案，需结合临床判断。
   • 治疗证据不足：胆汁淤积型 DILI 的药物干预（如 UDCA）疗效尚未经 RCT 验证，需谨慎使用。