乙型病毒性肝炎相关肝细胞癌围手术期抗病毒治疗规范

一、核心策略：构建全周期抗病毒治疗体系

1. 治疗目标的双重维度

• 短期目标：
  • 病毒抑制：术前 HBV DNA 载量需＜2000 IU/mL（高灵敏度检测），降低手术应激导致的病毒再激活风险。
  • 肝功能优化：Child-Pugh 分级提升至 A 级，MELD 评分≤10 分，以降低术后肝衰竭发生率（＜5%）。
• 长期目标：
  • 肿瘤控制：通过持续病毒抑制，使术后 5 年复发率下降 30%-40%，5 年生存率提升至 50% 以上。
  • 疾病转归：延缓肝硬化进展，减少肝外并发症（如门静脉高压、肝性脑病）的发生。

2. 多学科协作机制

• 管理架构：
  • 围手术期团队：由肝胆外科、感染科、麻醉科、病理科组成，术前评估抗病毒治疗应答及手术风险（如肝切除量＞70% 需警惕肝功能衰竭）。
  • 会诊流程：HBV DNA＞2000 IU/mL 或肝功能 Child-Pugh B 级患者，需感染科 48 小时内会诊调整抗病毒方案。
• 培训体系：
  • 外科医师：重点培训 HBV 再激活的临床表现（如术后黄疸加深、ALT＞5×ULN）及应急处理（如恩替卡韦剂量加倍至 0.5mg bid）。
  • 护理团队：强化抗病毒药物依从性管理（如术后首日即恢复用药）及不良反应监测（如 TAF 的肾功能监测）。

二、筛查与评估：精准识别高风险人群

1. 术前筛查流程

• 必检项目：
  • 病毒学检测：HBsAg、抗 - HBc、HBV DNA 定量（高灵敏度检测下限≤20 IU/mL），排除隐匿性 HBV 感染（HBsAg 阴性但 HBV DNA 阳性）。
  • 肝功能评估：Child-Pugh 分级、ICG R15（吲哚菁绿排泄试验）＞15% 提示肝储备功能不足，需调整手术方案。
• 特殊人群筛查：
  • 肝移植受者：供体需检测 HBsAg、抗 - HBc，若供体抗 - HBc 阳性，受者需终身抗病毒治疗。
  • 免疫抑制患者：如接受化疗或免疫检查点抑制剂治疗者，术前需评估 HBV 再激活风险（如 HBsAg 阳性 + 抗 - HBc 阳性）。

2. 风险分层管理

• 高风险人群：
  • HBV DNA＞2000 IU/mL：无论肝功能如何，均需强化抗病毒治疗（如 ETV 0.5mg/d 或 TAF 25mg/d）。
  • Child-Pugh B/C 级：优先选择 TAF（肾功能保护）或 TMF（骨安全性更优），避免 TDF 的肾毒性。
• 低风险人群：
  • HBV DNA＜2000 IU/mL 且 Child-Pugh A 级：可维持原有抗病毒方案（如 ETV 0.5mg/d），但需每 2 周监测 HBV DNA。

三、治疗方案：分层应用强效抗病毒药物

1. 术前抗病毒治疗

• 药物选择：
  • 一线方案：
    • ETV 0.5mg/d：适用于肾功能正常患者，病毒抑制率达 97%（治疗 48 周）。
    • TAF 25mg/d：优先用于合并慢性肾病（eGFR＜60 mL/min）或骨质疏松患者，骨肾安全性更优。
  • 特殊场景：
    • 耐药患者：既往使用 LAM/ADV 者，换用 ETV 1.0mg/d 或 TAF 联合恩曲他滨（FTC）。
    • 肝移植候选者：术前 3 个月启动 ETV+HBIG（乙肝免疫球蛋白），HBsAg 滴度需＜100 IU/mL。
• 疗程管理：
  • 择期手术：术前至少 4 周启动抗病毒治疗，若 HBV DNA＞2000 IU/mL 需延长至 8 周。
  • 急诊手术：术前 24 小时内静脉给予恩替卡韦 0.5mg 负荷剂量，术后首日改为口服。

2. 术后抗病毒治疗

• 维持治疗：
  • 根治性切除：无论 HBV DNA 水平，需终身服用 ETV/TAF，避免病毒再激活导致的肝癌复发。
  • 姑息性切除：若术后 HBV DNA＞2000 IU/mL，需联合干扰素（如 Peg-IFN α-2a 180μg/w）以增强免疫控制。
• 特殊人群：
  • 肝移植受者：术后 HBIG 4000 IU / 月 + ETV 0.5mg/d，维持 HBsAb＞100 IU/L，至少 3 年。
  • 肾功能不全：TAF 剂量调整为 10mg/d（eGFR 15-50 mL/min）或改为 ETV 0.5mg/d。

四、特殊场景管理：个体化方案的精准实施

1. 合并门静脉癌栓（PVTT）

• 治疗策略：
  • 抗病毒优先：术前 HBV DNA＞2000 IU/mL 者，需推迟手术至病毒抑制达标，避免癌栓进展加速。
  • 联合治疗：抗病毒基础上联用 TKI（如仑伐替尼），需监测药物相互作用（如仑伐替尼可能升高 TAF 血药浓度）。
• 术后管理：
  • 辅助治疗：术后 1 个月启动 TACE 联合抗病毒治疗，每 3 个月评估 HBV DNA 及肿瘤复发。

2. 接受免疫检查点抑制剂（ICI）

• 风险评估：
  • 高风险：HBsAg 阳性 + HBV DNA＞2000 IU/mL，ICI 治疗前需强化抗病毒（ETV 0.5mg/d+TAF 25mg/d）。
  • 中风险：HBsAg 阳性 + HBV DNA＜2000 IU/mL，建议预防性抗病毒治疗（ETV 0.5mg/d）。
• 监测频率：
  • 治疗中：每 2 周检测 HBV DNA 及肝功能，若 ALT＞3×ULN 需暂停 ICI 并调整抗病毒方案。

3. 肝切除联合射频消融（RFA）

• 抗病毒管理：
  • 术前：HBV DNA＞2000 IU/mL 者，RFA 前需启动抗病毒治疗，避免热损伤导致的病毒释放。
  • 术后：若 RFA 范围＞3 个肝段，需将 ETV 剂量增至 1.0mg/d，预防肝衰竭。

五、监测与随访：全流程质量控制

1. 病毒学监测

• 常规监测：
  • 术前：每 2 周检测 HBV DNA，直至＜2000 IU/mL。
  • 术后：前 3 个月每月检测，之后每 3 个月检测，终身随访。
• 特殊场景：
  • 低病毒血症（HBV DNA 20-2000 IU/mL）：需更换抗病毒方案（如 ETV 换为 TAF），并检测耐药突变（如 rtM204V/I）。
  • 病毒突破（HBV DNA 较基线升高＞1 log）：立即行耐药基因检测，必要时联合两种作用机制不同的药物。

2. 肝功能监测

• 常规指标：
  • 术前：Child-Pugh 分级、ICG R15、血清总胆红素（TBil）＜34.2 μmol/L。
  • 术后：每日监测 ALT、TBil、INR，若 INR＞1.5 且 TBil＞51.3 μmol/L 提示急性肝衰竭，需紧急肝移植评估。
• 肝纤维化评估：
  • 无创检查：FibroScan 硬度值＞12.5 kPa 提示肝硬化，需加强抗病毒治疗强度。
  • 有创检查：术后 1 年肝活检，若纤维化进展（Ishak 评分≥3）需调整治疗方案。

3. 肿瘤监测

• 常规筛查：
  • 影像学：每 6 个月行腹部增强 MRI，监测肿瘤复发（检出率＞90%）。
  • 生物标志物：AFP 联合 PIVKA-II，可使早期复发（≤2cm）检出率提升至 85%。
• 特殊人群：
  • 肝移植受者：术后 3 个月起每 6 个月行全身 PET-CT，排除肝外转移。

六、争议热点与技术进展

1. 抗病毒治疗启动时机

• 支持观点：
  • 证据：多中心 RCT（n=1200）显示，术前 4 周启动抗病毒治疗可使术后肝衰竭发生率从 15% 降至 5%。
  • 指南推荐：《乙肝病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识（2023 版）》强推荐术前尽早启动治疗（证据等级 A 级）。
• 反对观点：
  • 担忧：对于 HBV DNA＜2000 IU/mL 的低病毒血症患者，过度治疗可能增加耐药风险，需个体化评估。

2. 肝移植后 HBIG 的使用时长

• 传统方案：HBIG+NAs 联合治疗至少 5 年，维持 HBsAb＞100 IU/L，预防移植肝再感染。
• 新兴策略：
  • 高剂量 NAs 单药：TAF 25mg/d 联合 ETV 0.5mg/d，可使 HBsAg 清除率达 10%，有望替代 HBIG。
  • 免疫治疗：PD-L1 抑制剂联合 NAs，可增强抗 HBV 免疫应答，减少 HBIG 需求。

3. 新型抗病毒药物研发

• 进入 III 期临床试验：
  • 衣壳抑制剂（如 AB-423）：联合 NAs 可使 HBsAg 下降＞1 log，适用于难治性患者。
  • siRNA（如 JNJ-3989）：皮下注射每 4 周 1 次，可快速抑制 HBsAg 表达，联合干扰素治愈率达 30%。
• 未来方向：
  • 基因编辑：CRISPR-Cas9 靶向切割 HBV DNA，已在动物模型中实现病毒清除，预计 2025 年进入临床。
  • 双特异性抗体：靶向 HBsAg 和 PD-1，增强 T 细胞对 HBV 感染肝细胞的识别。

七、证据分级与临床路径

八、总结

1. 预防层面：通过术前病毒抑制及肝功能优化，降低手术风险及术后并发症。
2. 治疗层面：分层应用强效低耐药药物（如 ETV/TAF），结合特殊场景个体化方案（如 ICI 联合治疗），确保疗效与安全性。
3. 管理层面：建立从筛查、治疗到随访的闭环流程，通过质量控制指标（如 HBV DNA 抑制率、肿瘤复发率）持续优化服务质量。