2021 SIGENP意见书：新生儿和婴儿胆汁淤积症的诊断方法

一、诊断框架与核心原则

1. 定义与流行病学特征

• 流行病学差异：意大利等南欧国家胆道闭锁发病率约 1/12,000，而遗传代谢性病因（如 Citrin 缺陷）占比显著高于其他地区。

2. 诊断路径的三大核心目标

1. 排除可手术纠正的病因（如 BA 需在 60 天内手术）；
2. 识别遗传性 / 代谢性疾病（如 PFIC、Alagille 综合征）；
3. 早期干预以预防肝硬化及并发症（如脂溶性维生素缺乏、门静脉高压）。

二、分步诊断流程与关键检查

1. 初步评估（<48 小时）

• 临床表现：
  • 黄疸进展：足月儿黄疸持续 > 2 周、早产儿 > 3 周需警惕。
  • 粪便颜色：白陶土样便（持续≥3 次）提示胆道梗阻，敏感度达 85%。
  • 肝外体征：面部畸形（Alagille 综合征）、心脏杂音（先天性心脏病）需重点排查。
• 实验室筛查：
  • 必检项目：总胆红素（TB）、直接胆红素（DB）、ALT/AST、GGT、碱性磷酸酶（ALP）、胆汁酸、凝血功能（INR）、甲状腺功能（TSH）。
  • 关键指标：DB>17 μmol/L 或 DB/TB>20% 即可诊断胆汁淤积，无需等待 TB 阈值。

2. 影像学评估（24-72 小时）

• 首选工具：
  • 肝胆超声：
    • BA 特征：肝门纤维块（"三角征"）、胆囊缺如或发育不良（长度 < 1.5 cm）、肝动脉增粗。
    • 局限性：操作者经验影响敏感度（73%-90%），需结合其他检查。
  • 备选方案：
    • MRCP：无创评估肝内外胆管结构，适用于超声结果不明确者。
    • ERCP：金标准但需全麻，推荐用于高度怀疑 BA 或需介入治疗的病例。

3. 病因鉴别与进阶检查

• 遗传性 / 代谢性疾病筛查：
  • 基因检测：
    • 推荐 panel：ABCB11（PFIC2）、ATP8B1（PFIC1）、JAG1（Alagille 综合征）、SLC25A13（Citrin 缺陷）。
    • 全外显子测序（WES）：用于不明原因胆汁淤积，尤其合并多系统症状（如发育迟缓、畸形）时。
  • 代谢标志物：
    • α1 - 抗胰蛋白酶水平：排除 α1 - 抗胰蛋白酶缺乏症。
    • 尿琥珀酰丙酮：筛查遗传性酪氨酸血症 Ⅰ 型。
• 感染排查：
  • TORCH 检测：CMV、风疹病毒、弓形虫等垂直感染。
  • 血培养：败血症相关胆汁淤积需抗生素治疗。

4. 肝活检的指征与价值

• 适应证：
  • 超声未明确胆道梗阻且病因不明；
  • 鉴别 BA 与新生儿肝炎（BA 表现为胆管增生、胆栓，肝炎以巨细胞变为主）。
• 局限性：
  • 早期 BA（<6 周）病理可能不典型，需重复活检。
  • 需由儿科肝病病理专家解读以提高特异性（92%）。

三、特殊人群管理要点

1. 早产儿与肠外营养相关胆汁淤积

• 高危因素：
  • 胎龄 <32 周、肠外营养（PN）持续> 2 周、大豆油脂肪乳剂使用。
• 诊断注意事项：
  • 排除感染（如败血症）及代谢紊乱（如半乳糖血症）。
  • 动态监测肝功能：每周检测 DB、GGT、ALP，若 PN 超过 2 周仍无改善需调整营养方案。

2. 胆道闭锁的鉴别诊断

• 关键鉴别点：

  特征	胆道闭锁（BA）	新生儿肝炎（NH）
  粪便颜色	持续性白陶土样	可波动，早期正常
  肝活检	胆管增生、胆栓	巨细胞变、肝小叶炎症
  肝胆核素显像（HIDA）	肠道无显影	肠道显影正常或延迟
  基因检测	无特征性突变	可能检出 Citrin 缺陷等突变

• 转诊标准：
  • 任何怀疑 BA 的婴儿需在72 小时内转诊至有肝移植资质的中心。

3. 遗传性胆汁淤积综合征的识别

• Alagille 综合征：
  • 诊断标准：慢性胆汁淤积 + 至少 3 项肝外表现（心脏杂音、面部畸形、骨骼异常、眼部异常）。
  • 特异性检查：裂隙灯检查角膜后胚胎环（56%-95% 阳性）。
• PFIC 分型：
  • PFIC1/2 型：GGT 正常或降低，伴腹泻（PFIC1）或肝癌风险（PFIC2）。
  • PFIC3 型：GGT 显著升高，需与 BA 鉴别。

四、争议与技术进展

1. 基因检测的时机与策略

• 早期应用：
  • 对于家族史阳性或合并多系统症状的患儿，推荐在诊断初期即行 WES，以缩短确诊时间。
• 成本效益平衡：
  • 经济条件有限地区可优先检测热点基因（如 JAG1、ABCB11），再根据结果决定是否扩展检测。

2. 新型影像学技术的应用

• 剪切波弹性成像（SWE）：
  • 评估肝纤维化程度，动态变化可预测 BA 术后预后。
  • 局限性：需专用设备，操作难度高于传统超声。
• 内镜超声（EUS）：
  • 用于鉴别肝外胆道梗阻，尤其对小婴儿 ERCP 困难时。

3. 胆汁淤积生物标志物的探索

• 血清胆汁酸谱：
  • 胆酸 / 鹅脱氧胆酸比值升高提示胆汁酸合成缺陷（如 HSD3B7 突变）。
• 微小 RNA（miRNA）：
  • miR-122、miR-34a 在胆汁淤积中异常表达，可能成为无创诊断标志物。

五、SIGENP 推荐意见与证据分级

六、总结与临床路径

1. 基层医疗：通过 DB 检测、粪便颜色评估及超声筛查，快速识别 BA 等高紧急度病因；
2. 专科中心：整合基因检测、肝活检及高级影像学技术（如 ERCP），实现精准病因分型；
3. 长期随访：每 3 个月监测肝功能、生长发育及肝纤维化指标，及时干预并发症。
   未来需通过生物标志物研发及人工智能辅助诊断（如基于深度学习的超声分析），进一步提升诊断效率与准确性。