2021 APASL药物性肝损伤共识指南解读

一、核心策略：基于 RUCAM 的精准诊断与区域化管理

1. 诊断标准与因果关系评估

• 生物化学阈值：
  采用国际严重不良反应协会（iSAEC）标准，需满足以下任一条件：
  • 肝细胞型：ALT≥5×ULN
  • 胆汁淤积型：ALP≥2×ULN（伴 GGT 升高或排除骨病）
  • 混合型：ALT≥3×ULN 且 TBil＞2×ULN。
    亚太地区因抗结核药物（如异烟肼）和草药使用普遍，需特别关注 ALT 升高伴发热、皮疹等超敏反应的特异性表现。
• RUCAM 量表的核心地位：
  指南明确 RUCAM 为首选因果关系评估工具，总分≥9 分为 “极可能”，6-8 分为 “很可能”。其 7 项评估要素中，** 药物再刺激试验（DRT）** 的争议性处理如下：
  • 非故意 DRT：停药后肝损伤缓解，再次用药后 ALT 升高≥2× 基线值可确诊。
  • 故意 DRT：仅在无替代治疗且患者知情同意时使用，需小剂量启动并密切监测。
    亚太地区因草药成分复杂，DRT 实施需谨慎，建议通过多中心数据库（如中国 DILI 网络）辅助判断。

2. 区域化管理重点

• 抗结核药物（ATT）相关 DILI：
  • 高风险人群：亚洲结核病高发区，ATT 相关 DILI 发生率达 9.5%-10.6%，需强化监测。
  • 管理流程：
    • 基线筛查：治疗前检测 ALT、HBsAg、HCV 抗体，排除慢性肝病。
    • 动态监测：前 8 周每 2 周检测 ALT，之后每月检测；ALT＞3×ULN 伴症状或＞5×ULN 无症状时停药。
    • 替代方案：可换用乙胺丁醇 + 链霉素，但需评估耐药风险。
• 草药及膳食补充剂（HDS）相关 DILI：
  • 流行病学特点：亚太地区 HDS 相关 DILI 占比达 20%-30%，何首乌、雷公藤等为主要风险药物。
  • 诊断挑战：
    • 成分复杂性：中成药与草药联用可能导致剂量叠加，需详细追溯用药史。
    • 质量控制：产地差异、炮制不当及重金属污染可能增加肝毒性风险。
  • 处理原则：立即停用可疑 HDS，必要时联合异甘草酸镁（MgIG）治疗，监测至 ALT 复常。

二、治疗分层：从基础支持到器官替代

1. 一线治疗策略

• 停用可疑药物：
  指南强调 “早期停药” 是降低病死率的关键，尤其对固有型 DILI（如对乙酰氨基酚过量）。停药阈值参考 FDA 标准：ALT＞8×ULN 或 ALT＞5×ULN 持续 2 周。
• 特异性解毒剂：
  • N - 乙酰半胱氨酸（NAC）：
    • 适应证：对乙酰氨基酚中毒（摄入＞7.5g 或血药浓度＞150μg/mL）及非对乙酰氨基酚所致急性肝衰竭（ALF）早期（INR＜2.0）。
    • 用法：静脉负荷剂量 150mg/kg，随后 50mg/kg 维持 24 小时，亚太地区因体重差异需个体化调整。
  • 其他药物：
    • 消胆胺：用于来氟米特相关 DILI，加速药物排泄。
    • 左旋肉碱：治疗丙戊酸诱导的肝毒性及高氨血症。

2. 免疫介导型 DILI 的处理

• 糖皮质激素应用：
  • 适应证：药物超敏反应综合征（DRESS）、免疫检查点抑制剂（ICIs）肝毒性及自身免疫性肝炎样 DILI（AL-DILI）。
  • 争议点：
    • 疗程：推荐初始剂量 1-2mg/kg 泼尼松，症状缓解后逐步减量，总疗程通常 4-8 周，但停药后复发风险需警惕。
    • 禁忌证：胆汁淤积型 DILI（如阿莫西林 - 克拉维酸钾相关）及合并感染患者慎用。

3. 重症 DILI 的器官支持

• 人工肝治疗：
  • 适应证：TBil＞500μmol/L、INR＞2.0 或合并肝性脑病 Ⅲ-Ⅳ 级。
  • 亚太特色：双重血浆分子吸附系统（DPMAS）在我国广泛应用，可同时清除胆红素和炎症因子，降低肝移植等待期病死率。
• 肝移植：
  • 适应证：经内科治疗无效的 ALF 或慢加急性肝衰竭（ACLF），符合米兰标准或 UCSF 标准。
  • 供体选择：HBsAg 阳性供体需终身服用恩替卡韦 + 乙肝免疫球蛋白（HBIG），HBsAg 阴性 / 抗 - HBc 阳性供体术后抗病毒治疗 12 个月。

三、争议与技术进展

1. 糖皮质激素的应用边界

• 支持观点：
  多项研究显示，糖皮质激素可显著改善 ICIs 肝毒性及 AL-DILI 患者的生化指标，降低病死率。
• 反对观点：
  缺乏 RCT 证据支持其对非免疫介导型 DILI 的疗效，且可能增加感染风险，尤其在亚太地区 HBV 再激活高发人群中需谨慎。

2. 新型生物标志物探索

• 现有进展：
  • Syndecan-1：预测 ALF 患者预后的 AUC 达 0.89，优于 MELD 评分。
  • T 细胞亚群：CD4+/CD8 + 比值＜1.0 提示免疫抑制，需调整免疫抑制剂方案。
• 未来方向：
  亚太地区正在探索血清 CHI3L1和microRNA-122作为 DILI 早期诊断标志物，其灵敏度和特异性优于传统肝酶。

3. 草药相关 DILI 的监管挑战

• 质量控制：
  指南建议加强草药种植、炮制及流通环节的重金属和农药残留检测，推广标准化提取物（如甘草酸制剂）的临床应用。
• 患者教育：
  需通过社区宣传和药师干预，提高公众对草药肝毒性的认知，避免自行联用多种 HDS。

四、证据分级与临床路径

五、总结

1. 诊断层面：通过 RUCAM 量表量化评估因果关系，强调草药及抗结核药物的特殊风险。
2. 治疗层面：分层应用特异性解毒剂、糖皮质激素及人工肝技术，强化器官功能支持。
3. 预防层面：建立抗结核治疗动态监测网络，推动草药质量监管及公众教育。