丙氨酸氨基转移酶持续正常的慢性乙型肝炎诊疗专家共识

一、核心策略：突破 ALT 阈值的精准诊疗范式

1. ALT 正常的动态定义与区域差异

• ALT 正常值上限（ULN）的重新校准：
  共识强调 ALT 正常需结合地域标准：中国男性 ULN 为 50 U/L，女性为 40 U/L，但国际趋势倾向于更低阈值（如 AASLD 建议男性 30 U/L、女性 19 U/L）。需注意，ALT 水平在正常范围内波动可能掩盖隐匿性肝损伤，尤其在合并代谢综合征或脂肪肝时。
• ALT 正常的临床意义：
  约 40%-70% 的慢性 HBV 感染者 ALT 持续正常，但其中 16.8%-40% 存在中度肝炎症（G2-G3），24.2%-35.9% 存在中度肝纤维化（S2-S3），部分患者可进展为肝硬化或肝癌。

2. 全程管理目标的重构

• 终极目标：HBsAg 清除或血清转换，显著降低肝硬化、肝癌及肝病相关死亡风险。
• 替代终点：
  • HBeAg 阳性患者：HBeAg 血清转换后巩固治疗≥12 个月。
  • HBeAg 阴性患者：HBV DNA 持续检测不到≥2 年（间隔 6 个月连续 3 次）。
• 争议点：与 EASL 指南相比，共识对 HBeAg 阴性患者的停药条件更宽松（2 年 vs 3 年），但需警惕停药后复发风险。

二、诊断框架：从病理金标准到多维度评估

1. 肝纤维化无创评估体系

• 一线工具：
  • 瞬时弹性成像（FibroScan）：CAP≥248 dB/m 提示显著脂肪变性，LSM≥7.3 kPa 提示纤维化（F2 级以上）。
  • 血清标志物：
    • APRI 评分：≥2 分提示肝硬化，＜1 分排除肝硬化。
    • FIB-4 指数：≥3.25 诊断 F3 级纤维化，＜1.45 排除 F3 级纤维化。
• 二线技术：
  • MRI-PDFF：精准量化肝脏脂肪含量（误差＜1%），适用于超声诊断不明确者。
  • 肝活检：适用于无创评估矛盾或疑似 NASH 的患者，明确炎症（G≥2）或纤维化（S≥2）需抗病毒治疗。

2. 新型生物标志物探索

• APLB 评分模型：
  整合 ALT、血小板、LSM 及 HBV DNA，AUC 达 0.731，优于传统指标，可预测显著肝损伤（G≥2 或 S≥2）风险。
• CHI3L1 与 M30/M65：
  CHI3L1＞134 μg/L 提示肝硬化，M30/M65＞120 U/L 提示活动性肝炎，可作为肝活检的补充。

三、治疗分层：从免疫耐受到精准干预

1. 抗病毒治疗适应证

• 绝对适应证：
  • 年龄＞30 岁：无论有无家族史，建议肝纤维化评估，存在显著纤维化（F≥2）即启动治疗。
  • 肝硬化或肝癌家族史：年龄＞30 岁且 HBV DNA 阳性，直接推荐抗病毒治疗。
  • 肝外表现：如肾小球肾炎、血管炎等，需立即治疗。
• 相对适应证：
  • HBV DNA＞20,000 IU/mL：即使 ALT 正常，若合并代谢综合征或 NAFLD，建议治疗。
  • HBsAg 定量＞1,000 IU/mL：提示病毒复制活跃，需动态监测肝纤维化。

2. 药物选择与疗程优化

• 一线药物：
  • 富马酸丙酚替诺福韦（TAF）：优先用于合并肾功能不全或骨质疏松患者，剂量 25 mg/d，3 年耐药率＜0.1%。
  • 恩替卡韦（ETV）：适用于儿童（≥2 岁）及孕妇，剂量 0.5 mg/d，5 年耐药率 1.2%。
• 特殊人群管理：
  • 孕妇：
    • 免疫耐受期：妊娠 24-28 周启动 TDF（300 mg/d），产后 42 天可停药。
    • 活动期 CHB：无论孕周，立即启动 TAF 治疗，产后需长期评估。
  • 儿童：
    • 年龄≥2 岁：优先选择 TAF（25 mg/d）或 ETV（0.5 mg/d），治疗至 HBsAg 清除。
    • 显著纤维化（F≥2）：即使 ALT 正常，建议抗病毒治疗。

3. 免疫调节治疗探索

• 聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）：
  适用于年轻、HBsAg＜1,000 IU/mL 且无肝硬化患者，联合 TAF 可使 HBsAg 清除率提升至 15%-20%。
• PD-1 抑制剂：
  在 HBsAg 低水平患者中，停药后联合 PD-1 抑制剂可促进 HBsAg 清除，目前处于临床试验阶段。

四、监测体系：从生化到分子的全周期管理

1. 基础监测指标

• 病毒学与生化指标：
  • HBV DNA：每 3-6 个月检测 1 次，治疗后需＜20 IU/mL。
  • ALT 与 AST：每 3 个月检测 1 次，动态评估肝损伤变化。
  • HBsAg 定量：每 6 个月检测 1 次，下降＞1 log IU/mL 提示免疫控制良好。
• 肝纤维化监测：
  • FibroScan：每年 1 次，LSM＞9.3 kPa 提示进展期纤维化。
  • 腹部超声：每 6 个月 1 次，筛查肝硬化及肝癌。

2. 新型监测技术

• ctDNA 动态监测：
  治疗后 ctDNA 水平下降＞50% 者中位 OS 显著延长（18.3 个月 vs 9.7 个月），可实时评估治疗应答。
• 影像组学分析：
  基于 MRI-PDFF 的纹理分析可预测 NASH，AUC 达 0.89，减少 50% 肝活检需求。

五、争议热点与技术进展

1. ALT 阈值的再讨论

• 支持下调者：
  多项研究显示，ALT 男性＞35 U/L、女性＞25 U/L 与显著肝损伤相关，建议将中国 ULN 调整为男性 35 U/L、女性 23 U/L。
• 反对者：
  过度依赖 ALT 可能导致过度治疗，需结合 HBV DNA、年龄及肝纤维化评估综合决策。

2. 免疫耐受期的重新定义

• 传统定义的局限性：
  约 30% 的 “免疫耐受期” 患者存在显著肝纤维化，需通过肝活检或 APLB 评分重新评估。
• 新型分类建议：
  分为 “真正免疫耐受”（HBV DNA＞2×10⁷ IU/mL 且无肝损伤）和 “不确定期”（HBV DNA 2,000-2×10⁷ IU/mL 且存在肝损伤），后者需优先治疗。

3. 长期治疗的收益与风险

• 支持长期治疗者：
  韩国队列研究显示，抗病毒治疗可使肝硬化风险降低 65%、HCC 风险降低 81%，尤其适用于年龄＞30 岁或 HBV DNA＞20,000 IU/mL 患者。
• 反对者：
  过度治疗可能增加药物相关副作用（如 TAF 的骨密度降低），需权衡患者个体风险。

六、证据分级与临床路径

七、总结

1. 诊断层面：通过 FibroScan、APLB 评分及生物标志物实现肝损伤的早期识别，避免漏诊。
2. 治疗层面：分层应用 TAF/ETV 及 PEG-IFN，优先覆盖年龄＞30 岁、HBV DNA 高水平或存在肝纤维化的患者。
3. 管理层面：建立从基线评估到长期监测的全周期流程，结合亚太地区 HBV 基因型及代谢特点，制定个体化方案。