2020 JSGE/JSH循证临床实践指南：肝硬化

一、核心策略：构建病因导向的全周期管理框架

1. 病因分层与治疗优先级

• 病毒性肝硬化：
  • HCV 相关：直接抗病毒药物（DAAs）治疗可显著改善纤维化，代偿期肝硬化患者 SVR 率达 95%，失代偿期需联合肝移植评估。
  • HBV 相关：核苷（酸）类似物（如恩替卡韦）需长期使用，即使 HBV DNA 检测不到仍需监测肝癌风险。
• 非病毒性肝硬化：
  • 酒精性：戒酒是核心，Child-Pugh B/C 级患者推荐口服营养补充（热量 30-35kcal/kg/d）及维生素 B1（100mg/d）。
  • 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：减重（目标 5%-10%）联合维生素 E（800IU/d）可改善肝纤维化，但需警惕肝功能恶化。

2. 多学科协作机制

• 管理架构：
  • 肝病团队：感染科、消化科、营养科联合制定治疗方案，每季度评估 Child-Pugh 分级及 MELD 评分。
  • 社区联动：通过家庭医生签约服务，对失代偿期患者进行居家腹水监测（如腹围测量）及药物依从性管理。
• 培训体系：
  • 非感染科医师：重点培训食管胃静脉曲张破裂出血（EVB）的急救流程（如生长抑素首剂 250μg 静推）。
  • 护理团队：强化腹水穿刺标准化操作（如超声定位、无菌原则）及术后并发症观察（如穿刺后低血压）。

二、诊断体系：从无创到有创的精准评估

1. 肝硬化诊断路径

• 一线筛查：
  • 血液标志物：
    • APRI 评分：[(AST/ULN)/ 血小板 (×10^9/L)]×100，≥2 提示显著纤维化（AUC 0.82）。
    • FIB-4 指数：年龄 ×AST/(血小板 ×ALT^0.5)，≥3.25 提示肝硬化（敏感性 85%）。
  • 弹性成像：
    • 瞬时弹性成像（TE）：肝脏硬度值≥12.5kPa 诊断肝硬化，脾脏硬度值≥30kPa 提示门静脉高压。
    • 磁共振弹性成像（MRE）：适用于肥胖（BMI＞28）或腹水患者，诊断准确性达 90%。
• 二线确认：
  • 肝活检：仍为金标准，需结合炎症分级（G）和纤维化分期（S），但存在 1% 严重并发症风险。
  • 内镜检查：所有肝硬化患者需行胃镜筛查食管胃静脉曲张，红色征（RC+）提示高出血风险。

2. 并发症预警模型

• EVB 风险预测：
  • LDR 评分：静脉曲张直径（L）＞5mm、Child-Pugh 分级（D）C 级、红色征（R）阳性，3 分者 2 年出血率＞50%。
• 腹水难治性评估：
  • 利尿剂抵抗标准：螺内酯 400mg/d + 呋塞米 160mg/d 治疗 7 天，体重下降＜0.5kg/d 且尿钠＜50mmol/d。
• 肝性脑病（HE）分级：
  • West-Haven 标准：0 级（轻微认知障碍）至 4 级（昏迷），建议使用数字连接试验（NCT-A）筛查隐性 HE。

三、并发症管理：从预防到急救的多模态干预

1. 食管胃静脉曲张破裂出血（EVB）

• 一级预防：
  • 高危患者：Child-Pugh B/C 级 + 中重度静脉曲张，首选非选择性 β 受体阻滞剂（NSBB，如普萘洛尔 20mg bid），心率目标 55-60 次 / 分。
  • 禁忌证：低血压（SBP＜90mmHg）或哮喘者，改用内镜下套扎术（EVL），每 2 周 1 次直至曲张静脉消失。
• 急性出血处理：
  • 药物治疗：生长抑素（250μg/h 持续静滴）联合抗生素（头孢曲松 2g/d），可使 5 天再出血率从 35% 降至 15%。
  • 内镜治疗：EVB 首选 EVL，胃底静脉曲张（GV）推荐氰基丙烯酸酯注射（NBCA，1:1 混合碘化油）。
  • TIPS 介入：药物 + 内镜失败后，72 小时内实施 TIPS，可使再出血率从 60% 降至 10%，但肝性脑病风险增加 20%。

2. 腹水与自发性细菌性腹膜炎（SBP）

• 腹水管理：
  • 限钠饮食：每日钠盐＜2g，联合螺内酯 100mg/d + 呋塞米 40mg/d，目标体重下降 0.5kg/d（无水肿）或 1kg/d（有水肿）。
  • 难治性腹水：每周 2 次大容量穿刺放液（LVP，每次 4-6L）+ 白蛋白输注（8g/L 腹水），可使 30 天再入院率降低 30%。
• SBP 预防：
  • 高风险患者：血清胆红素＞3mg/dL + 腹水蛋白＜1g/dL，推荐诺氟沙星 400mg/d 口服，可使 SBP 发生率从 60% 降至 20%。
  • 感染治疗：头孢噻肟 2g q8h 静脉滴注，疗程 5-7 天，治疗失败率需＜10%。

3. 肝性脑病（HE）

• 基础治疗：
  • 乳果糖：初始剂量 30mL tid，目标每日 2-3 次软便，血氨水平下降＞30%。
  • 益生菌：VSL#3（含 8 种活菌）可改善认知功能（NCT-A 评分下降≥10%），但需冷藏保存。
• 急性 HE 处理：
  • 门冬氨酸鸟氨酸：20g/d 静脉滴注，可使血氨水平在 24 小时内下降 50%。
  • 支链氨基酸（BCAA）：对于蛋白质不耐受患者，BCAA 制剂（如肝安注射液）可替代普通氨基酸，使 HE 复发率降低 25%。

四、特殊人群管理：个体化方案的精准实施

1. 合并糖尿病

• 诊断标准：
  • OGTT 试验：2hPG≥11.1mmol/L 诊断糖尿病，优于 FPG（敏感性仅 60%）。
  • HbA1c：由于红细胞寿命缩短，诊断阈值调整为≥6.5%（需排除贫血）。
• 治疗策略：
  • 药物选择：
    • 二甲双胍：Child-Pugh A 级可用（500mg bid），B/C 级禁用（乳酸酸中毒风险）。
    • DPP-4 抑制剂：西格列汀 100mg/d，无需调整剂量，低血糖风险＜5%。
  • 血糖目标：空腹血糖 5.6-7.0mmol/L，餐后 2h 血糖 7.8-10.0mmol/L，避免夜间低血糖（CGM 监测）。

2. 合并 HIV 感染

• 抗病毒治疗：
  • 首选方案：TAF/FTC+DTG，避免使用 TDF（肾毒性）及 EFV（肝酶诱导）。
  • 药物相互作用：利托那韦（RTV）可使他克莫司血药浓度升高 3 倍，需监测谷浓度（目标 5-10ng/mL）。
• 并发症管理：
  • 免疫重建炎症综合征（IRIS）：CD4+＜200/μL 者启动 ART 后，需警惕 HBV/HCV 再激活（ALT 升高＞5×ULN）。
  • 机会性感染预防：CD4+＜200/μL 者，复方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP）960mg/d，可使 PCP 风险降低 80%。

3. 老年患者（年龄＞70 岁）

• 药物调整：
  • 利尿剂：螺内酯起始剂量减半（50mg/d），避免电解质紊乱（如高钾血症）。
  • NSBB：普萘洛尔从 10mg bid 开始，逐步调整至目标心率，避免低血压（SBP＜90mmHg）。
• 营养支持：
  • 蛋白质摄入：1.2-1.5g/kg/d，优先选择乳清蛋白（吸收利用率高），可联合 BCAA（0.2g/kg/d）改善肌肉量。
  • 维生素补充：维生素 D 800IU/d + 钙 600mg/d，预防骨质疏松（骨折风险增加 3 倍）。

五、质量控制：从检测到治疗的全流程管理

1. 监测质量控制

• 肝癌筛查：
  • 超声检查：每 6 个月 1 次，由高年资技师操作，结节检出率需＞90%。
  • 生物标志物：AFP 联合 PIVKA-II，可使早期肝癌（≤2cm）检出率从 60% 提升至 85%。
• 药物依从性：
  • 智能提醒系统：通过短信 / APP 推送服药提醒，可使 DAAs 治疗依从性从 65% 提升至 90%。
  • 家庭药师：每月上门核查药品保存（如胰岛素冷藏）及注射技术（如腹水穿刺），减少操作错误。

2. 治疗质量控制

• EVB 救治时效：
  • 黄金 1 小时：从就诊到药物使用时间≤30 分钟，内镜治疗时间≤12 小时，可使病死率从 35% 降至 20%。
• TIPS 术后管理：
  • 支架通畅率：每 3 个月行多普勒超声检查，狭窄率＞50% 时需球囊扩张，可使再出血率从 25% 降至 5%。
  • 肝性脑病监测：术后每 2 周评估 HE 分级，乳果糖使用率需＞80%。

六、争议热点与技术进展

1. ACLF 的诊断与治疗

• 定义争议：
  • 日本标准：强调肝功能恶化（TBil≥5mg/dL+INR≥1.5）合并单器官衰竭（如感染性休克），28 天病死率约 40%。
  • 国际差异：EASL-CLIF 标准需多器官衰竭（SOFA≥9），病死率更高（60%），日本指南更倾向早期干预。
• 治疗进展：
  • 血管活性药物：去甲肾上腺素（0.05-0.3μg/kg/min）联合白蛋白（1g/kg/d）可改善肾功能（Cr 下降＞30%）。
  • 人工肝支持：血浆置换（3 次 / 周）联合胆红素吸附（2 次 / 周）可使 ACLF 患者 30 天生存率提升至 50%。

2. 新型生物标志物探索

• 肝癌早筛：
  • GALAD 模型：整合性别、年龄、AFP、AFP-L3、PIVKA-II，AUC 达 0.92，可检测＜1cm 肝癌。
  • ctDNA 甲基化：基于 SEPT9 基因甲基化的检测，敏感性 85%，特异性 90%，已进入 III 期临床试验。
• 纤维化评估：
  • 细胞外囊泡（EVs）：肝脏来源 EVs 的 miR-122 水平与肝纤维化程度正相关（r=0.78），可替代肝活检。
  • 肠道菌群：肝硬化患者拟杆菌门 / 厚壁菌门比值下降，产短链脂肪酸菌（如粪杆菌属）减少，与 HE 发生相关。

3. 肝硬化逆转的可能性

• 支持证据：
  • HCV 治愈：SVR 后 5 年，30% 患者肝纤维化可逆转（Ishak 评分下降≥2）。
  • NASH 减重：体重减轻＞10% 可使肝纤维化逆转率达 45%，但需维持 2 年以上。
• 反对观点：
  • 肝硬化结构：假小叶形成后难以完全恢复，即使纤维化评分改善，门静脉高压仍可能持续。
  • 肝癌风险：即使肝纤维化逆转，肝硬化患者肝癌年发病率仍为 2%-3%，需终身监测。

七、证据分级与临床路径

八、总结

1. 诊断层面：通过无创纤维化评估（如 TE、APRI）及内镜筛查，实现肝硬化及其并发症的早期识别。
2. 治疗层面：分层应用抗病毒、利尿剂、内镜干预及肝移植，结合特殊人群个体化方案，确保治疗有效性与安全性。
3. 管理层面：建立从筛查、治疗到随访的闭环流程，通过质量控制指标（如 SVR 率、腹水控制率）持续优化服务质量。