2021 APASL指南：慢性乙型肝炎患者停用核苷（酸）类似物

一、核心策略：基于 HBsAg 清除的分层停药框架

1. 停药目标的动态调整

• 终极目标：HBsAg 清除（伴或不伴抗 - HBs 血清转换），可显著降低肝硬化、肝癌及肝病相关死亡风险。
• 替代终点：
  • HBeAg 阳性患者：HBeAg 血清转换后巩固治疗≥12 个月。
  • HBeAg 阴性患者：连续 3 次（间隔 6 个月）HBV DNA 检测不到且治疗≥2 年。
• 争议点：APASL 指南对 HBeAg 阴性患者的停药条件（2 年巩固治疗）较 EASL 指南（3 年）更宽松，但需警惕停药后复发风险。

2. 停药后管理的全周期覆盖

• 监测频率：
  • 前 6 个月：每月检测 ALT、HBV DNA；每 3 个月检测 HBsAg、HBeAg / 抗 - HBe。
  • 6-24 个月：每 3 个月检测 ALT、HBV DNA；每 6 个月检测 HBsAg。
  • 24 个月后：每 6 个月检测 ALT、HBV DNA；每年检测 HBsAg。
• 再治疗阈值：
  • 病毒学复发：HBV DNA＞2000 IU/mL。
  • 临床复发：ALT＞2×ULN 且 HBV DNA＞2000 IU/mL，需立即重启抗病毒治疗。

二、停药标准：分层管理与亚太地区特殊性

1. 非肝硬化患者的停药条件

• HBeAg 阳性：
  • 标准流程：HBeAg 血清转换→HBV DNA 持续检测不到≥12 个月→停药。
  • 优化策略：若 HBsAg 水平＜100 IU/mL，可考虑停药后观察，部分患者可能实现 HBsAg 清除。
• HBeAg 阴性：
  • 核心条件：HBV DNA 持续检测不到≥2 年（间隔 6 个月连续 3 次）。
  • 争议点：需排除隐匿性 HBV 感染（HBsAg 阴性但肝内 cccDNA 阳性），建议停药前检测肝内 HBV DNA。

2. 肝硬化患者的无限期治疗原则

• 绝对指征：Child-Pugh A/B 级肝硬化患者需终身治疗，除非 HBsAg 清除。
• 特殊情况：
  • 代偿期肝硬化：若 HBsAg 清除且 HBV DNA 持续检测不到≥12 个月，可在密切监测下尝试停药（证据等级 C1）。
  • 失代偿期肝硬化：禁止停药，需肝移植后终身抗病毒治疗。

3. 亚太地区的特殊考量

• HBV 基因型影响：
  • B/C 型为主：基因型 C 较 B 型更易发生 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎，停药后复发风险更高。
  • 耐药突变：rtA181T/sW172*、rtM204I/sW196 * 等突变株可能增加肝癌风险，停药前需检测耐药位点。
• 草药及免疫抑制剂使用：
  • 草药相关肝损伤：停药前需排除草药联用导致的肝毒性，避免混淆复发判断。
  • 免疫抑制治疗：接受化疗或免疫抑制剂者需在停药后继续抗病毒治疗至少 6 个月，预防 HBV 再激活。

三、监测体系：从生化到分子标志物的多维度评估

1. 传统监测指标

• ALT 与 HBV DNA：
  • ALT 升高：需鉴别病毒复制反弹（HBV DNA＞2000 IU/mL）或免疫介导的肝细胞损伤（HBV DNA＜2000 IU/mL）。
  • HBV DNA 反弹：需区分病毒学突破（依从性差）或耐药突变（基因型检测）。
• HBsAg 定量：
  • 动态变化：HBsAg 水平下降＞1 log IU/mL 提示免疫控制良好，可延长监测间隔。
  • HBsAg 清除：发生率约 1.9%-4.1%，多见于停药后前 2 年，需长期随访。

2. 新型生物标志物的探索

• HBV RNA：
  • 预测价值：血清 HBV RNA＞100 copies/mL 提示 cccDNA 转录活跃，停药后复发风险增加。
  • 监测建议：可作为 HBV DNA 检测的补充，尤其适用于 HBV DNA 低水平复制患者。
• T 细胞亚群：
  • 免疫状态评估：CD4+/CD8 + 比值＜1.0、NK 细胞活性＜20% 提示免疫抑制，需加强监测。

四、特殊人群管理：从孕妇到免疫抑制患者的精准策略

1. 孕妇的停药与再治疗

• 妊娠前已治疗：
  • 进展期纤维化 / 肝硬化：整个妊娠期继续 NA 治疗（首选 TDF）。
  • 低纤维化：可在妊娠 24 周前停药，但需每月监测 ALT、HBV DNA。
• 仅用于母婴阻断：
  • 停药时机：产后立即停药或持续至产后 12 周。
  • 监测重点：产后 24 周内每 2 周检测 ALT、HBV DNA，警惕肝炎发作。

2. 免疫抑制治疗患者的停药管理

• 预防性治疗：
  • 高风险人群：HBsAg 阳性或抗 - HBc 阳性接受化疗 / 免疫抑制剂者，需在治疗前 1 周启动 NA（首选 ETV/TAF）。
  • 停药时机：免疫抑制治疗结束后继续 NA 治疗 6 个月，之后按常规停药标准评估。
• 再治疗策略：
  • HBV 再激活：HBV DNA＞2000 IU/mL 或 ALT＞2×ULN，需立即重启 NA 治疗，疗程至少 12 个月。

3. 肝移植受者的终身治疗原则

• HBsAg 阳性供体：受者需终身服用 ETV+HBIG，维持抗 - HBs＞100 IU/mL。
• HBsAg 阴性 / 抗 - HBc 阳性供体：受者术后抗病毒治疗 12 个月，监测 HBsAg、抗 - HBc。

五、争议与进展：从复发机制到新型治疗探索

1. 停药后肝炎复发的机制与分型

• 宿主主导型肝炎：
  • 特征：ALT＞5×ULN，HBsAg 水平下降＞10%，提示免疫清除有效，可暂不治疗但需密切监测。
  • 管理策略：每 2 周检测 ALT、HBV DNA；若 ALT＞10×ULN 或出现胆红素升高，需立即再治疗。
• 病毒主导型肝炎：
  • 特征：ALT＞2×ULN，HBsAg 持续升高或维持高水平，需立即重启 NA 治疗。
  • 生物标志物：HBsAg/ALT 比值＞1.0 提示病毒主导，需优先再治疗。

2. 新型治疗技术的应用前景

• 免疫调节治疗：
  • PD-1 抑制剂：在 HBsAg 低水平患者中，可尝试停药后联合 PD-1 抑制剂，促进 HBsAg 清除（临床试验阶段）。
  • 治疗性疫苗：亚太地区多项 II 期研究显示，治疗性疫苗联合 NA 可使 HBsAg 清除率提升至 15%-20%。
• 肝细胞靶向药物：
  • siRNA（如 JNJ-3989）：可降低 HBsAg 水平 0.5-1.5 log IU/mL，为停药创造条件。
  • 衣壳抑制剂（如 AB-506）：联合 NA 可抑制 cccDNA 转录，减少停药后复发风险。

3. 耐药管理的优化策略

• 耐药突变检测：
  • rtA181T/V：对 ETV、TDF 敏感性降低，需换用 TAF 或联合恩曲他滨。
  • rtM204I/V：对 LAM、LdT 耐药，需换用 ETV 或 TDF。
• 交叉耐药处理：
  • 多药耐药：采用 ETV+TDF 联合方案，或换用新型药物（如 ABI-H0731）。

六、证据分级与临床路径

七、总结

1. 诊断层面：通过 HBsAg 定量、HBV DNA 动态监测及肝内 cccDNA 检测，精准识别适合停药人群。
2. 治疗层面：非肝硬化患者遵循 “巩固治疗 - 动态评估 - 逐步停药” 路径，肝硬化患者坚持终身治疗。
3. 管理层面：建立覆盖停药前评估、停药后监测及再治疗的全周期管理流程，结合亚太地区 HBV 基因型、耐药突变及草药使用特点，制定个体化方案。